4. Klinické údaje

4.1  Terapeutické indikace

ELIGARD 7,5 mg je indikován k léčbě pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty a k léčbě vysoce rizikového, lokalizovaného a lokálně pokročilého hormonálně dependentního karcinomu prostaty v kombinaci s radioterapií.

4.2  Dávkování a způsob podání

Dávkování

Dospělí muži

ELIGARD 7,5 mg má být podáván pod dohledem lékaře s odbornými znalostmi potřebnými pro sledování odpovědi na léčbu.

ELIGARD 7,5 mg je podáván jako jednorázová podkožní injekce jednou za měsíc. Injektovaný roztok vytvoří depo léčiva, které průběžně uvolňuje leuprorelin-acetát po dobu 1 měsíce.

Léčba pokročilého karcinomu prostaty přípravkem ELIGARD 7,5 mg je v zásadě dlouhodobá. Terapie se nemá přerušovat, dojde-li k remisi nebo zlepšení.

ELIGARD 7,5 mg má být používán jako neoadjuvantní nebo adjuvantní terapie v kombinaci s radioterapií u vysoce rizikového, lokalizovaného a lokálně pokročilého karcinomu prostaty.

Odezva na ELIGARD 7,5 mg se musí sledovat pomocí klinických parametrů a měřením hladin prostatického specifického antigenu (PSA) v séru. Klinické studie ukázaly, že se hladina testosteronu u většiny nekastrovaných pacientů během prvních 3 dnů zvýšila a poté se během 3–4 týdnů snížila pod kastrační úroveň. Po dosažení této hladiny se kastrační úroveň udržovala po celou dobu trvání terapie (<1,0 % výkyvů v hladině testosteronu). Pokud není odezva pacienta zcela optimální, je vhodné ověřit, zda hladiny testosteronu v séru dosáhly kastrační úrovně a setrvávají na ní. Vzhledem k tomu, že v důsledku nesprávné přípravy, rekonstituce nebo podávání přípravku může dojít k nedostatečnému klinickému účinku, musí být v případě nesprávného zacházení nebo podezření na ně vyhodnoceny hladiny testosteronu (viz bod 4.4).

U pacientů s metastatickým kastračně resistentním karcinomem prostaty léčených agonisty GnRH, jako je leuprorelin, u kterých nebyla provedena chirurgická kastrace, a jsou způsobilí pro léčbu inhibitory androgenní biosyntézy nebo inhibitory androgenních receptorů, lze pokračovat v léčbě agonisty GnRH.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost přípravku ELIGARD 7,5 mg u dětí ve věku 0 až 18 let nebyla stanovena (viz též bod 4.3).

Zvláštní skupiny pacientů

Nebyly provedeny žádné klinické studie s pacienty s poruchou funkce jater nebo ledvin.

Způsob podání

ELIGARD 7,5 mg musí být připravován, rekonstituován a podáván pouze zdravotnickými pracovníky, kteří jsou seznámeni s těmito postupy. Musí se přesně dodržovat návod na rekonstituci a podávání (viz body 4.4 a 6.6.). Pokud není přípravek připraven správně, nesmí být podán.

Obsah dvou předplněných sterilních injekčních stříkaček se musí smísit bezprostředně před subkutánní aplikací přípravku ELIGARD 7,5 mg.

Na základě údajů ze zkoušek na zvířatech je naprosto nezbytné se vyvarovat intraarteriální nebo intravenózní aplikace.

Stejně jako u jiných léčivých přípravků podávaných subkutánně má být místo vpichu pravidelně obměňováno.

4.3 Kontraindikace

ELIGARD 7,5 mg je kontraindikován u žen a pediatrických pacientů.

Hypersenzitivita na leuprorelin-acetát, jiné agonisty GnRH nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

U pacientů po orchiektomii (v případě chirurgické kastrace nemá ELIGARD 7,5 mg, stejně jako ostatní agonisté GnRH, za následek další snížení testosteronu v séru).

Podávání přípravku v monoterapii u pacientů s karcinomem prostaty a současně s kompresí míchy nebo prokázanými míšními metastázami (též viz bod 4.4).

 

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Správná rekonstituce: Byly hlášeny případy chyb při zacházení s přípravkem, ke kterým může dojít během kteréhokoli kroku procesu přípravy a které by mohly potenciálně vést k nedostatečné účinnosti. Musí se přesně dodržovat návod na rekonstituci a podávání (viz bod 6.6). V případě podezření na chybu nebo zjištění chyby při zacházení s přípravkem je třeba pacienty odpovídajícím způsobem monitorovat (viz bod 4.2).

Androgen deprivační léčba může prodlužovat QT interval:

Před zahájením léčby přípravkem ELIGARD 7,5 mg má lékař zvážit poměr přínosů a rizik, včetně rizika Torsade de pointes, u pacientů s rizikovými faktory pro prodloužení QT intervalu v anamnéze a u pacientů souběžně užívajících léčivé přípravky, které mohou prodlužovat QT interval (viz bod 4.5).

Kardiovaskulární onemocnění: V souvislosti s používáním agonistů GnRH u mužů bylo hlášeno zvýšené riziko vzniku infarktu myokardu, náhlé srdeční smrti a cévní mozkové příhody. Na základě hlášené míry pravděpodobnosti se riziko zdá nízké a má být při stanovení léčby pacientů s karcinomem prostaty pečlivě vyhodnoceno společně s kardiovaskulárními rizikovými faktory. Pacienti, kteří jsou léčeni agonisty GnRH, mají být monitorováni s ohledem na příznaky a známky rozvoje kardiovaskulárního onemocnění a léčeni podle současné klinické praxe.

Přechodné zvýšení hladiny testosteronu: Leuprorelin-acetát, stejně jako ostatní agonisté GnRH, způsobuje během prvních týdnů léčby přechodné zvýšení koncentrací testosteronu, dihydrotestosteronu a kyselé fosfatázy v séru. Pacienti mohou pozorovat zhoršení subjektivních příznaků nebo výskyt nových příznaků, včetně bolestí v kostech, neuropatie, hematurie nebo obstrukce močových cest nebo močového měchýře (viz bod 4.8). Tyto příznaky obvykle v průběhu terapie ustupují.

Je třeba zvážit doplňkové podání vhodného antiandrogenu, a to 3 dny před zahájením léčby leuprorelinem a dále v průběhu prvních 2 až 3 týdnů léčby. Bylo prokázáno, že toto opatření chrání před následky počátečního zvýšení sérové hladiny testosteronu.

Podávání přípravku ELIGARD 7,5 mg po chirurgické kastraci již nevede k dalšímu snížení hladin testosteronu v séru u mužů.

Denzita kostí: U mužů po kastraci nebo u mužů, kteří byli léčeni agonisty GnRH (viz bod 4.8), bylo v literatuře popsáno řídnutí kostí.

Terapie antiandrogeny významně zvyšuje riziko fraktur z důvodu osteoporózy. K tomuto problému existuje zatím málo informací. Fraktury z důvodu osteoporózy byly pozorovány u 5 % pacientů po 22 měsících farmakologické, androgen deprivační léčby a u 4 % pacientů po 5 až 10 letech této léčby. Riziko fraktur z důvodu osteoporózy je obecně vyšší než riziko patologických fraktur. Na rozvoji osteoporózy se kromě dlouhodobého deficitu testosteronu mohou podílet také vyšší věk, kouření a požívání alkoholických nápojů, obezita a nedostatek pohybu.

Hypofyzární apoplexie: Během postmarketingového sledování byly po podání GnRH agonistů zaznamenány vzácné případy hypofyzární apoplexie (klinický syndrom související s infarktem hypofýzy). Většina příznaků se objevila během 2 týdnů po podání první dávky, některé během první hodiny. V těchto případech se hypofyzární apoplexie projevila náhlou bolestí hlavy, zvracením, změnami vidění, oftalmoplegií, změnami psychického stavu a někdy kardiovaskulárním kolapsem. Stav vyžaduje okamžitý lékařský zásah.

Metabolické změny: Hyperglykemie a zvýšené riziko vzniku diabetu byly hlášeny u mužů, kterým jsou podávány agonisté GnRH. Hyperglykemie může znamenat rozvoj diabetu mellitu nebo zhoršení kontroly glykemie u pacientů s diabetem. U pacientů, kterým jsou pravidelně podávány agonisté GnRH, mají být pravidelně měřeny hladiny glukózy a/nebo glykosylovaného hemoglobinu (HbA1c) v krvi a má se postupovat podle současné praxe při léčbě hyperglykemie nebo diabetu. Metabolické změny související s agonisty GnRH mohou také zahrnovat steatózu jater.

Křeče: Výskyt křečí byl pozorován z postmarketingových hlášení u pacientů léčených leuprolerin-acetátem a u kterých se v minulosti vyskytovaly i nevyskytovaly predispoziční faktory. Při výskytu křečí je třeba se řídit relevantními doporučeními současné klinické praxe.

Idiopatická intrakraniální hypertenze: U pacientů, kterým byl podáván leuprorelin, byla hlášena idiopatická intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri). Pacienty je třeba upozornit na známky a příznaky idiopatické intrakraniální hypertenze, mimo jiné silnou nebo recidivující bolest hlavy, poruchy vidění a tinitus. Dojde-li k výskytu idiopatické intrakraniální hypertenze, je třeba zvážit vysazení leuprorelinu.

Záv ažn é kožn í n ežádou cí ú čin ky ( sev er e cu tan eou s adv er se re action s, S C AR): V sou v islosti s léčbou leu- prore lin em by ly h lášen y záv ažn é kožn í n ežádou cí ú čin ky ( S C AR) , v četn ě S tev en sov a- J oh n son ov a sy n drom u ( S J S ) a toxické epider m áln í n ekrolý zy ( TEN) , kter é m oh ou bý t živ ot oh rožu j ící n ebo fatáln í. P ři pře- depisov án í toh oto příprav ku m ají bý t pacien ti u pozorn ěn i n a m ožn é zn ám ky a přízn aky záv ažn ý ch kožn ích re akcí a m usí bý t pečliv ě sledov án i. Obj ev í- li se zn ám ky a přízn aky pou kazu j ící n a ty to re akce, j e tře ba leu- prore lin okam žitě v y sadit a ( dle potře by ) zv ážit j in ou m ožn ou léčbu .

Ostatní příhody: Při podávání agonistů GnRH byly hlášeny případy obstrukce močových cest a komprese míchy, které se mohou podílet na paralýze s fatálními komplikacemi nebo bez nich. Pokud dojde ke vzniku komprese míchy nebo poruchy funkce ledvin, je nutno zahájit standardní léčbu těchto komplikací.

Pacienti s vertebrálními nebo mozkovými metastázami a pacienti s obstrukcí močových cest musí být během prvních týdnů léčby pozorně sledováni.

• Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Pro ELIGARD 7,5 mg nebyly provedeny žádné farmakokinetické studie lékových interakcí. Nejsou rovněž k dispozici žádné zprávy o jakýchkoli interakcích leuprorelin-acetátu s jinými léčivými přípravky.

Protože androgen deprivační léčba může prodlužovat QT interval, má být pečlivě zvážena souběžná léčba přípravkem ELIGARD 7,5 mg s léčivými přípravky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval, a léčba přípravky, které mohou vyvolat Torsade de pointes, jako antiarytmika třídy IA (např. chinidin, disopyramid), třídy III (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), methadon, moxifloxacin, antipsychotika a další (viz bod 4.4).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Neuplatňuje se vzhledem k tomu, že ELIGARD 7,5 mg je u žen kontraindikován.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Nebyly provedeny žádné studie účinků přípravku ELIGARD 7,5 mg na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Schopnost řídit a obsluhovat stroje může být ovlivněna v důsledku únavy, závratí a poruch vidění jako možných nežádoucích účinků léčby nebo projevů základního onemocnění.

4.8 Nežádoucí účinky

Nežádoucí účinky pozorované u přípravku ELIGARD 7,5 mg se týkají zejména specifické farmakologické aktivity leuprorelin-acetátu, jmenovitě zvyšování a snižování hladin určitých hormonů. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou návaly horka, nauzea, malátnost a únava a přechodné místní podráždění v místě vpichu. Mírné nebo středně silné návaly horka se vyskytují u 58 % pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly hlášeny během klinických studií s přípravkem ELIGARD 7,5 mg u pacientů s pokročilým karcinomem prostaty. Tyto nežádoucí účinky jsou klasifikovány podle četnosti výskytu jako velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100, <1/10), méně časté (≥1/1 000, <1/100), vzácné (≥1/10 000, <1/1 000) a velmi vzácné (<1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

 

	Tabulka 1: Nežádoucí účinky v klinických studiích s přípravkem ELIGARD
Infekce a infestace časté méně časté		nazofaryngitida infekce močových cest, lokální kožní infekce
Poruchy metabolismu a výživy méně časté		zhoršení diabetes mellitus
Psychiatrické poruchy méně časté		neobvyklé sny, deprese, snížení libida
Poruchy nervového systému méně časté   vzácné není známo		závratě, bolest hlavy, hypestezie, nespavost, poruchy chuti a čichu, vertigo abnormální bezděčné pohyby idiopatická intrakraniální hypertenze (pseudotumor cerebri) (viz bod 4.4)
Srdeční poruchy není známo		prodloužení QT intervalu (viz body 4.4 a 4.5)
Cévní poruchy velmi časté méně časté vzácné		návaly horka hypertenze, hypotenze synkopa, kolaps
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy méně časté není známo		výtok z nosu, dušnost intersticiální plicní onemocnění
Gastrointestinální poruchy časté méně časté vzácné		nauzea, průjem, gastroenteritida/kolitida zácpa, sucho v ústech, dyspepsie, zvracení nadýmání, říhání
Poruchy kůže a podkožní tkáně velmi časté časté méně časté vzácné není známo		ekchymózy, erytém pruritus, noční pocení lepkavost kůže, nadměrné pocení alopecie, kožní výsevy Stevensnův-Johnsonův syndrom/toxická epidermální nekrolýza (SJS/TEN) (viz bod 4.4) Toxická kožní erupce Erythema multiforme
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně časté méně časté		artralgie, bolest končetin, myalgie, třesavky, slabost bolest zad, svalové křeče
Poruchy ledvin a močových cest časté   méně časté		snížená frekvence močení, obtíže při močení, dysurie, nykturie, oligurie spasmus měchýře, hematurie, časté nucení na močení, retence moči
Poruchy reprodukčního systému a prsu časté     méně časté vzácné		zvýšená citlivost prsů, atrofie varlat, bolest varlat, neplodnost, hypertrofie prsů, erektilní dysfunkce, zmenšení velikosti penisu gynekomastie, impotence, poruchy varlat bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace velmi časté časté   méně časté   vzácné velmi vzácné		únava, pálení a mravenčení v místě vpichu malátnost, bolest a zhmožděniny v místě vpichu, štípání v místě vpichu svědění místa vpichu, indurace místa vpichu, netečnost, bolest, pyrexie ulcerace místa vpichu nekróza místa vpichu
Poruchy krve a lymfatického systému časté		hematologické změny, anemie
Vyšetření časté   méně časté
		zvýšená hladina kreatininfosfokinázy v krvi, prodloužený čas koagulace zvýšení hladiny alaninaminotransferázy, zvýšená hladina triglyceridů v krvi, prodloužený protrombinový čas, zvýšení tělesné hmotnosti

 

K dalším nežádoucím účinkům všeobecně hlášeným při terapii leuprorelin-acetátem patří periferní otok, plicní embolie, palpitace, myalgie, svalová slabost, změny kožního čití, zimnice, vyrážka, amnézie a poruchy vidění. U dlouhodobého užívání přípravků této skupiny byla pozorována muskulární atrofie. Po podání krátkodobě i dlouhodobě působících agonistů GnRH byl vzácně zaznamenán infarkt v místě hypofyzární apoplexie. Vzácně byly hlášeny případy trombocytopenie a leukopenie. Byly popsány změny glukózové tolerance.

Po podání analogů agonistů GnRH byly hlášeny křeče (viz bod 4.4).

Lokální nežádoucí příhody po injekci přípravku ELIGARD 7,5 mg jsou podobné lokálním nežádoucím příhodám vyskytujícím se u podobných subkutánně podávaných přípravků.

Obecně lze říci, že tyto lokální nežádoucí účinky vzniklé po podkožní injekci jsou mírné a mají krátké trvání.

Anafylaktické/anafylaktoidní reakce byly hlášeny vzácně po podání analogů agonistů GnRH.

Změny v hustotě kostí

O snížené hustotě kostí bylo v lékařské literatuře referováno v případě mužů, kteří podstoupili kastraci nebo byli léčeni analogy GnRH. Lze předpokládat, že dlouhodobá léčba leuprorelinem může vykazovat nárůst příznaků osteoporózy. Podrobnosti ke zvýšenému riziku zlomenin z osteoporózy (viz bod 4.4).

Zhoršení příznaků a projevů onemocnění

Léčba leuprorelin-acetátem může způsobit zhoršení příznaků a projevů onemocnění během prvních několika týdnů. Pokud dojde ke zhoršení podmínek jako např. vertebrálních metastáz a/nebo obstrukce močových cest nebo hematurie, mohou nastat neurologické obtíže, jako je slabost a/nebo parestezie dolních končetin nebo zhoršení příznaků týkajících se močových cest.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv Šrobárova 48 100 41 Praha 10

Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9  Předávkování

ELIGARD 7,5 mg nemá potenciál k abúzu a náhodné předávkování je nepravděpodobné. V klinické praxi nebyly zaznamenány žádné případy abúzu nebo předávkování leuprorelin-acetátem. Pokud k nadměrné expozici přípravku dojde, doporučuje se sledování pacienta a podpůrná symptomatická léčba.