4. KLÍNÍSKAR UPPLÝSINGAR

4.1  Ábendingar

ELIGARD 45 mg er ætlað sem meðferð á langt gengnu hormónaháðu krabbameini í blöðruhálskirtli og sem meðferð við staðbundnu, hááhættu (high-risk localized) hormónaháðu krabbameini í blöðruhálskirtli og hormónaháðu krabbameini í blöðruhálskirtli, sem vaxið hefur út fyrir mörk kirtilsins (locally advanced), í samsetningu með geislameðferð.

 

4.2   Skammtar og lyfjagjöf

Skammtar

Fullorðnir karlar

ELIGARD 45 mg á að gefa undir leiðsögn heilbrigðisstarfsfólks sem hefur viðeigandi sérfræðiþekkingu til að fylgjast með svörun við meðferðinni.

ELIGARD 45 mg er gefið sem stök inndæling undir húð sjötta hvern mánuð. Lausnin, sem dælt er inn, myndar forðadreifieiningu af lyfinu á föstu formi sem sér fyrir samfelldri losun leuprorelinasetats á sex mánuðum.

Yfirleitt er meðferð á langt gengnu krabbameini í blöðruhálskirtli með ELIGARD 45 mg langtímameðferð og skal því ekki hætta meðferð þegar sjúkdómshlé verður eða ástand lagast.

ELIGARD 45 mg má nota sem undirbúningsmeðferð (neoadjuvant) eða viðbótarmeðferð (adjuvant), í samsetningu með geislameðferð, við staðbundnu, hááhættu (high-risk localized) hormónaháðu krabbameini í blöðruhálskirtli og hormónaháðu krabbameini í blöðruhálskirtli, sem vaxið hefur út fyrir mörk kirtilsins (locally advanced).

Fylgjast skal með svörun við ELIGARD 45 mg með því að meta klínískt ástand og mæla gildi sértæks mótefnisvaka blöðruhálskirtils (PSA) í sermi. Klínískar rannsóknir hafa sýnt fram á að testósterón­gildi hækka á fyrstu 3 dögum meðferðar hjá flestum sjúklingum sem ekki hafa farið í eistnanám og lækka síðan niður fyrir þau gildi sem nást eftir vönun með lyfjum, innan 3 ‑ 4 vikna. Þegar því er náð haldast gildin eins og þau hefðu orðið við vönun svo lengi sem lyfjameðferðinni er haldið áfram (< 1% testósterón hækkun á ný). Ef svörun sjúklings virðist vera minni en ákjósanlegt er þá er ráðlagt að fá staðfestingu á að testósterón­gildi í sermi hafi náð þeim gildum sem sjást við vönun eða haldist við þau gildi. Þar sem verkunarleysi getur orðið við rangan undirbúning, blöndun eða lyfjagjöf, skal mæla testósteróngildi í tilvikum þar sem grunur leikur á eða vitað er að mistök hafi orðið við meðhöndlun lyfsins (sjá kafla 4.4).

Halda má meðferð með GnRH-örvum áfram hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli með meinvörpum sem ekki svarar hormónahvarfsmeðferð og hafa ekki verið vanaðir með skurðaðgerð og eru á meðferð með GnRH-örvum, eins og leuprorelini, og koma til greina í meðferð með hemlum á myndun andrógens eða hemlum á andrógenviðtaka.

Börn

Ekki hefur verið sýnt fram á öryggi og verkun ELIGARD 45 mg hjá börnum á aldrinum 0 til 18 ára (sjá einnig kafla 4.3).

Sérstakir sjúklingahópar

Ekki hafa verið gerðar klínískar rannsóknir á sjúklingum með skerta lifrar- eða nýrnastarfsemi.

Lyfjagjöf

ELIGARD 45 mg skal aðeins undirbúið, blandað og gefið af heilbrigðisstarfsmönnum sem þekkja þessar aðferðir. Fylgja skal nákvæmlega leiðbeiningum um blöndun og lyfjagjöf (sjá kafla 4.4 og 6.6). Ef lyfið er ekki undirbúið á réttan hátt, skal ekki gefa það.

Innihaldi beggja áfylltu, sæfðu sprautnanna á að blanda saman rétt fyrir gjöf ELIGARD 45 mg með inndælingu undir húð.

Byggt á upplýsingum úr dýrarannsóknum skal forðast til hins ýtrasta inndælingu í slagæð eða inndælingu í bláæð.

Skipta skal reglulega um stungustað eins og gildir fyrir önnur lyf sem gefin eru með inndælingu undir húð.

4.3  Frábendingar

Hvorki á að nota ELIGARD 45 mg handa konum né börnum.

Ofnæmi fyrir leuprorelinasetati, öðrum GnRH‑örvum eða einhverju hjálparefnanna sem talin eru upp í kafla 6.1.

Notkun hjá sjúklingum sem hafa farið í eistnanám (eins og við á um aðra GnRH-örva veldur ELIGARD 45 mg ekki frekari lækkun á testósteróni í sermi við vönun með skurðaðgerð).

Sem eina meðferðin hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli og mænuaðþrengingu eða vísbendingu um meinvörp í mænu (sjá kafla 4.4).

4.4   Sérstök varnaðarorð og varúðarreglur við notkun

Rétt blöndun: Tilkynnt hefur verið um tilvik þar sem mistök hafa orðið við meðhöndlun lyfsins sem geta komið upp á hvaða stigi sem er í undirbúningsferlinu og sem gætu hugsanlega valdið minnkaðri verkun. Fylgja skal nákvæmlega leiðbeiningum um blöndun og lyfjagjöf (sjá kafla 6.6). Í tilvikum þar sem grunur leikur á eða vitað er að mistök hafi orðið við meðhöndlun lyfsins, skal hafa viðeigandi eftirlit með sjúklingum (sjá kafla 4.2).

Andrógenbælandi meðferð getur lengt QT-bilið:

Áður en meðferð með ELIGARD 45 mg er hafin hjá sjúklingum með sögu um eða áhættuþætti fyrir QT-lengingu og hjá sjúklingum sem eru á samhliðameðferð með lyfjum sem gætu lengt QT-bilið (sjá kafla 4.5) eiga læknar að meta hlutfall ávinnings og áhættu, þar á meðal hættuna á Torsade de pointes.

Hjarta- og æðasjúkdómar: Í tengslum við notkun GnRH-örva hjá körlum hefur verið tilkynnt um aukna hættu á blóðþurrðarsjúkdómi í hjarta, hjartaskyndidauða og slagi. Byggt á líkindahlutfalli sem tilkynnt hefur verið um, virðist áhættan vera lítil og skal metin vandlega ásamt áhættuþáttum hjarta- og æðasjúkdóma við ákvörðum meðferðar hjá sjúklingum með krabbamein í blöðruhálskirtli. Fylgjast skal með sjúklingum sem fá GnRH-örva varðandi einkenni og merki um hjarta- og æðasjúkdóma og meðhöndla samkvæmt gildandi klínískum hætti.

Tímabundin hækkun testósteróns: Eins og aðrir GnRH-örvar veldur leuprorelinasetat tímabundinni hækkun á sermisþéttni testósteróns, tvíhýdrótestósteróns og súrum fosfatasa á fyrstu viku meðferðar. Sjúklingar geta fundið fyrir því að einkenni versni eða ný einkenni komi fram, þar með talið verkur í beinum, taugakvilli, blóð í þvagi eða teppa í þvagrás eða blöðruhálsi (sjá kafla 4.8). Þessi einkenni lagast venjulega við áframhaldandi meðferð.

Íhuga skal notkun viðeigandi and-andrógens til viðbótar, sem hefja skal 3 dögum áður en leuprorelin meðferð er hafin, og henni haldið áfram fyrstu tvær til þrjár vikur meðferðar. Skýrt hefur verið frá því að þetta vinni á móti áhrifum hækkunar testósteróns í sermi í upphafi.

ELIGARD 45 mg leiðir ekki til frekari lækkunar á sermisgildum testósteróns hjá körlum eftir vönun með skurðaðgerð.

Beinþéttni: Í birtum læknisfræðilegum greinum hefur verið greint frá minnkaðri beinþéttni hjá körlum sem hafa farið í eistnanám eða fengið meðferð með GnRH-örvum (sjá kafla 4.8).

And-andrógen meðferð eykur marktækt hættu á beinbrotum vegna beinþynningar en um þetta eru einungis fyrirliggjandi takmarkaðar upplýsingar. Beinbrot vegna beinþynningar komu fram hjá 5% sjúklinga eftir 22 mánaða meðferð, þar sem beitt var lyfjameðferð sem veldur androgenskorti, og hjá 4% sjúklinga eftir 5 til 10 ára meðferð. Hættan á beinbrotum vegna beinþynningar er almennt meiri en hættan á beinbrotum vegna meinvarpa.

Að frátöldum langvarandi testósterónskorti getur hækkandi aldur, reykingar og neysla áfengra drykkja, offita og ónóg hreyfing stuðlað að beinþynningu.

Blæðing í heiladingli: Við eftirlit eftir markaðssetningu hefur í mjög sjaldgæfum tilfellum verið skýrt frá blæðingu í heiladingli (klínískt heilkenni í kjölfar fleygdreps í heiladingli) eftir gjöf GnRH-örva, sem flest koma fram innan tveggja vikna frá fyrsta skammti og sum á innan við klukkutíma. Í þessum tilfellum komu blæðingar í heiladingli fram sem skyndilegur höfuðverkur, uppköst, sjónbreytingar, augnvöðvalömun, breyting á andlegri líðan og stundum blóðþrýstingsfall. Tafarlausrar læknisaðstoðar er krafist.

Breytingar á efnaskiptum: Tilkynnt hefur verið um hækkun blóðsykurs og aukna hættu á að fá sykursýki hjá körlum sem fá GnRH-örva. Hækkun blóðsykurs getur gefið til kynna byrjun á sykursýki eða versnandi sykurstjórn hjá sjúklingum með sykursýki. Fylgjast skal reglulega með blóðsykri og/eða sykurtengdum blóðrauða (HbA1c) hjá sjúklingum sem fá GnRH-örva og meðhöndla sem hækkun á blóðsykri eða sykursýki, samkvæmt viðteknum hætti. Breytingar á efnaskiptum í tengslum við GnRH-örva geta einnig falið í sér fitulifur.

Krampar: Eftir markaðssetningu hafa komið fram tilkynningar um krampa hjá sjúklingum á meðferð með leuprorelinasetati með eða án sögu um áhættuþætti. Meðhöndla skal krampa samkvæmt gildandi klínískum hætti.

Sjálfvakinn innankúpuháþrýstingur: Tilkynnt hefur verið um sjálfvakinn innankúpuháþrýsting (sýndarheilaæxli) hjá sjúklingum sem fá leuprorelin. Vara skal sjúklinga við teiknum og einkennum um innankúpuháþrýsting, meðal annars slæmum og endurteknum höfuðverk, sjóntruflunum og eyrnasuði. Ef fram kemur sjálfvakinn innankúpuháþrýstingur, skal íhuga að hætta notkun leuprorelin.

Alvarlegar aukaverkanir í húð: Alvarlegar aukaverkanir í húð þar með talið Stevens-Johnson heilkenni og húðþekjudrepslos, sem geta verið lífshættulegar eða banvænar, hafa verið tilkynntar í tengslum við meðferð með leuprorelini. Þegar lyfinu er ávísað skal upplýsa sjúklinga um teikn og einkenni og fylgjast náið með þeim með tilliti til alvarlegra húðviðbragða. Ef teikn og einkenni sem benda til þessara viðbragða koma fram skal samstundis hætta notkun leuprorelins og íhuga aðra meðferð (eftir því sem við á).

Önnur tilvik: Greint hefur verið frá tilvikum um teppu í þvagrás og mænuaðþrengingu við notkun GnRH‑örva sem getur leitt til lömunar með eða án banvænna fylgikvilla. Komi mænuaðþrenging fram eða ef nýrnastarfsemi skerðist skal hefja venjubundna meðferð við þessum fylgikvillum.

Fylgjast skal vel með sjúklingum með meinvörp í hryggjaliðum og/eða heila sem og sjúklingum með teppu í þvagfærum fyrstu vikur meðferðar.

4.5  Milliverkanir við önnur lyf og aðrar milliverkanir

Engar rannsóknir hafa verið gerðar á milliverkunum milli lyfjahvarfa ELIGARD 45 mg og annarra lyfja. Ekki hefur verið greint frá neinum milliverkunum leuprorelinasetats við önnur lyf.

Þar sem andrógenbælandi meðferð getur lengt QT-bilið, á að íhuga vandlega samhliðanotkun ELIGARD 45 mg með lyfjum sem þekkt er að lengja QT-bilið eða lyfjum sem geta orsakað Torsade de pointes. Þetta eru t.d. lyf við hjartsláttartruflunum af flokki IA (t.d. kínidín, disopyramid) eða af flokki III (t.d. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moxifloxacin, geðrofslyf o.s.frv. (sjá kafla 4.4).

4.6  Frjósemi, meðganga og brjóstagjöf

Á ekki við þar sem ELIGARD 45 mg er ekki ætlað konum.

4.7  Áhrif á hæfni til aksturs og notkunar véla

Engar rannsóknir hafa verið gerðar til að kanna áhrif ELIGARD 45 mg á hæfni til aksturs eða notkunar véla.

Hæfni til aksturs og notkunar véla getur verið skert vegna þreytu, sundls og sjóntruflana, sem eru hugsanlegar aukaverkanir meðferðarinnar, eða vegna undirliggjandi sjúkdómsins.

4.8  Aukaverkanir

Aukaverkanir sem koma fram við notkun ELIGARD 45 mg eru einkum vegna sérhæfðra lyfjafræðilegrar virkni leuprorelinasetats, þ.e. hækkaðra eða lækkaðra gilda ákveðinna hormóna. Algengustu aukaverkanirnar, sem greint hefur verið frá, eru hitakóf, ógleði, lasleiki og þreyta og tímabundin, staðbundin erting á stungustað. Væg til í meðallagi mikil hitakóf koma fram hjá um 58% sjúklinga.

Tafla yfir aukaverkanir

Skýrt var frá eftirtöldum aukaverkunum í klínískum rannsóknum á ELIGARD 45 mg hjá sjúklingum með langt gengið krabbamein í blöðruhálskirtli. Tíðni aukaverkana er flokkuð sem mjög algengar (≥1/10), algengar (≥1/100, <1/10), sjaldgæfar (≥1/1.000, <1/100), mjög sjaldgæfar (≥1/10.000, <1/1.000) og koma örsjaldan fyrir (<1/10.000), tíðni ekki þekkt (ekki hægt að áætla tíðni út frá fyrirliggjandi gögnum).

Tafla 1: Aukaverkanir í klínískum rannsóknum á Eligard
Sýkingar af völdum sýkla og sníkjudýra
algengar sjaldgæfar	nefkoksbólga þvagfærasýkingar, staðbundin húðsýking
Efnaskipti og næring
sjaldgæfar	versnun á sykursýki
Geðræn vandamál
sjaldgæfar	óeðlilegar draumfarir, þunglyndi, minnkuð kynhvöt
Taugakerfi
sjaldgæfar     mjög sjaldgæfar tíðni ekki þekkt	sundl, höfuðverkur, minnkað húðskyn, svefnleysi, truflun á bragðskyni, truflun á lyktarskyni, svimi óeðlilegar, ósjálfráðar hreyfingar sjálfvakinn innankúpuháþrýstingur (sýndarheilaæxli) (sjá kafla 4.4)
Hjarta
tíðni ekki þekkt	QT-lenging (sjá kafla 4.4 og 4.5)
Æðar
mjög algengar sjaldgæfar mjög sjaldgæfar	hitakóf háþrýstingur, lágþrýstingur yfirlið, örmögnum
Öndunarfæri, brjósthol og miðmæti
sjaldgæfar tíðni ekki þekkt	nefrennsli (rhinorrhoea), mæði millivefslungnasjúkdómur
Meltingarfæri
algengar   sjaldgæfar   mjög sjaldgæfar	ógleði, niðurgangur, maga- og garnabólga/ristilbólga hægðatregða, munnþurrkur, meltingartruflun, uppköst uppþemba, ropi
Húð og undirhúð
mjög algengar algengar sjaldgæfar mjög sjaldgæfar tíðni ekki þekkt	flekkblæðing, hörundsroði kláði, nætursviti þvöl húð, aukin svitamyndun hárlos, húðútbrot Stevens-Johnson heilkenni/húðþekju-drepslos (sjá kafla 4.4), eitrunarútbrot, regnbogaroði
Stoðkerfi og bandvefur
algengar   sjaldgæfar	liðverkir, verkir í útlimum, vöðvaverkir, stirðleiki, máttleysi bakverkur, vöðvakrampar
Nýru og þvagfæri
algengar     sjaldgæfar	fátíðari þvaglát, erfiðleikar við þvaglát, sársauki við þvaglát, næturþvaglát, þvagþurrð krampi í þvagblöðru, blóð í þvagi, enn tíðari þvaglát, þvagteppa
Æxlunarfæri og brjóst
algengar       sjaldgæfar   mjög sjaldgæfar	eymsli í brjóstum, rýrnun eistna, verkur í eistum, ófrjósemi, stækkun brjóstvefs (breast hyperthrophy), ristruflanir, minnkaður getnaðarlimur brjóstastækkun (gynaecomastia), getuleysi, kvillar í eistum verkur í brjósti
Almennar aukaverkanir og aukaverkanir á íkomustað
mjög algengar algengar   sjaldgæfar   mjög sjaldgæfar koma örsjaldan fyrir	þreyta, sviði á stungustað, dofi á stungustað, lasleiki, verkur á stungustað, mar á stungustað, stingir á stungustað kláði á stungustað, herslismyndun á stungustað, svefnhöfgi, verkir, hiti sár á stungustað drep á stungustað
Blóð og eitlar
algengar	breytingar á blóðmynd, blóðleysi
Rannsóknaniðurstöður
algengar   sjaldgæfar	aukning á kreatínínfosfókínasa í blóði, lenging á blóðstorkutíma aukning á alanínamínótransferasa, aukning þríglýseríða í blóði, lenging á prótrombíntíma, þyngdaraukning

 

Almennt hefur verið greint frá öðrum aukaverkunum við meðferð með leuprorelinasetati, m.a. bjúg í útlimum, lungnablóðreki, hjartsláttarónotum, vöðvaverkjum, breytingu á húðskyni, vöðvaslappleika, kuldahrolli, útbrotum, minnisleysi og sjóntruflunum.

Við langtímanotkun lyfja í þessum flokki hefur vöðvarýrnun komið fram. Mjög sjaldan hefur verið greint frá fleygdrepi eftir að blæðing hafði átt sér stað í heiladingli, bæði eftir notkun stutt- og langvirkra GnRH‑örva. Mjög sjaldan hefur verið greint frá blóðflagnafæð og hvítfrumnafæð. Greint hefur verið frá breytingum á sykurþoli.

Greint hefur verið frá krömpum eftir gjöf hliðstæðna við GnRH-örva (sjá kafla 4.4).

Staðbundnar aukaverkanir, sem greint hefur verið frá eftir inndælingu á ELIGARD 45 mg eru svipaðar þeim aukaverkunum sem oft koma fram við notkun sambærilegra lyfja sem gefin eru undir húð.

Almennt eru þessar staðbundnu aukaverkanir eftir inndælingu undir húð vægar og hefur verið lýst sem skammvinnum.

Mjög sjaldan hefur verið greint frá bráðaofnæmis/bráðaofnæmislíkum viðbrögðum eftir gjöf hliðstæðna við GnRH-örva.

Breytingar á beinþéttni

Í birtum læknisfræðilegum greinum hefur verið skýrt frá minnkaðri beinþéttni hjá körlum sem hafa farið í eistanám eða verið í meðferð með GnRH-örva. Búast má við að við langtímameðferð með leuprorelin geti komið í ljós aukin einkenni um beinþynningu. Varðandi aukna hættu á beinbrotum vegna beinþynningar (sjá kafla 4.4).

Versnun teikna og einkenna sjúkdómsins

Meðferð með leuprorelinasetati getur valdið versnun á teiknum og einkennum sjúkdómsins fyrstu vikurnar. Ef ástand eins og meinvörp í hryggjarliðum og/eða teppa í þvagfærum eða blóð í þvagi eykst geta taugakvillar komið fram svo sem máttleysi og/eða dofi í fótleggjum eða einkenni frá þvagfærum versnað.

Tilkynning aukaverkana sem grunur er um að tengist lyfinu

Eftir að lyf hefur fengið markaðsleyfi er mikilvægt að tilkynna aukaverkanir sem grunur er um að tengist því. Þannig er hægt að fylgjast stöðugt með sambandinu milli ávinnings og áhættu af notkun lyfsins. Heilbrigðisstarfsmenn eru hvattir til að tilkynna allar aukaverkanir sem grunur er um að tengist lyfinu til Lyfjastofnunar, www.lyfjastofnun.is.

4.9  Ofskömmtun

Ekki er tilhneiging til misnotkunar ELIGARD 45 mg og eru litlar líkur á ofskömmtun með vilja. Ekki hefur verið greint frá misnotkun eða ofskömmtun við klíníska meðferð með leuprorelinasetati. Ef hins vegar er gefið meira magn en áætlað var er mælt með eftirfylgni og viðeigandi stuðningsmeðferð.