4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Hormoonsõltuva kaugelearenenud eesnäärmevähi ning piirdunud ja lokaalselt levinud suure riskiga hormoonsõltuva eesnäärmevähi ravi kombinatsioonis kiiritusraviga.

 

4.2  Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud mehed

ELIGARD 45 mg peab manustama tervishoiuspetsialisti järelevalve all, kellel on ravivastuse jälgimise kogemus.

ELIGARD 45 mg manustatakse ühe nahaaluse süstena iga kuue kuu järel. Süstitud lahus moodustab ravimidepoo ja tagab leuproreliinatsetaadi pideva vabanemise kuuekuulise perioodi jooksul.

Üldreeglina nõuab kaugelearenenud eesnäärmevähi ravi ELIGARD 45 mg-ga pikaajalist ravi, mida ei tohi katkestada remissiooni või seisundi paranemise puhul.

ELIGARD 45 mg võib kasutada piirdunud ja lokaalselt levinud suure riskiga eesnäärmevähi neoadjuvantraviks või adjuvantraviks kombinatsioonis kiiritusraviga.

Reageerimist ELIGARD 45 mg ravile peab kontrollima kliiniliste parameetrite abil ja prostataspetsiifilise antigeeni (PSA) taseme mõõtmise teel vereseerumis. Kliinilised uuringud on näidanud, et enamusel patsientidel, kellele ei ole tehtud orhidektoomiat, tõuseb testosterooni tase kolme esimese ravipäeva jooksul ja seejärel langeb 3…4 nädala jooksul alla meditsiinilise kastratsiooni puhul saavutatava taseme. Kord saavutatud kastraadi tase püsis kogu ravimi manustamise aja vältel (< 1% esines testosteroonitaseme tõuse). Kui patsiendi reaktsioon on optimaalsest väiksem, tuleb veenduda, kas testosterooni tase vereseerumis on saavutanud kastraadi taseme või püsib sellel. Ebaõiged võtted ravimi ettevalmistamisel, manustamiskõlblikuks muutmisel või manustamisel võivad põhjustada toime puudumist, mistõttu tuleb oletatava või teadaoleva käsitsemisvea korral jälgida testosteroonitaset (vt lõik 4.4).

Metastaatilise kastratsiooniresistentse eesnäärmekasvajaga patsientidel, kes ei ole kirurgiliselt kastreeritud ja saavad ravi GnRH agonistiga, nagu leuproreliin ja alluvad ravile androgeeni biosünteesi inhibiitorite või androgeeni retseptorite inhibiitoritega, võib ravi GnRH agonistiga jätkata.

Lapsed

ELIGARD 45 mg ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 eluaastat ei ole tõestatud (vt ka lõik 4.3).

Patsientide erirühmad

Maksa- ega neerukahjustustega patsientidel ei ole kliinilisi uuringuid läbi viidud.

Manustamisviis

ELIGARD 45 mg tuleb ette valmistada, manustamiskõlblikuks muuta ja manustada ainult neid protseduure valdavate tervishoiutöötajate poolt. Ravimi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhiseid tuleb rangelt järgida (vt lõigud 4.4 ja 6.6). Kui ravim ei ole ettevalmistatud korrektselt, ei tohi seda manustada.

Kahe steriilse süstli sisu tuleb omavahel segada vahetult enne ELIGARD 45 mg manustamist nahaaluse süstena.

Loomkatsetest saadud andmete põhjal tuleb rangelt vältida ravimi süstimist arterisse või veeni.

Nagu ka teiste nahaaluse süstena manustatavate ravimite puhul, peab süstekohta perioodiliselt vahetama.

4.3 Vastunäidustused

ELIGARD 45 mg on vastunäidustatud naistel ja lastel.

Ülitundlikkus leuproreliinatsetaadi, teiste GnRH agonistide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Patsiendid, kellele on tehtud orhidektoomia (sarnaselt teiste GnRH agonistidega ei kutsu ELIGARD 45 mg esile testosterooni taseme edasist langust pärast kirurgilist kastratsiooni).

Monoteraapiana eesnäärmevähi puhul patsientidel, kellel on sedastatud seljaaju kompressioon või spinaalsed metastaasid (vt ka lõik 4.4).

 

4.4  Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

 

Korrektne manustamiskõlblikuks muutmine

On teatatud käsitsemisvigadest, mis võivad ilmneda igal ettevalmistamise etapil ja mille tulemuseks võib olla toime puudumine. Ravimi manustamiskõlblikuks muutmise ja manustamise juhiseid tuleb rangelt järgida (vt lõik 6.6). Oletatava või teadaoleva käsitsemisvea korral tuleb patsiente vastavalt jälgida (vt lõik 4.2).

Androgeensupressioonravi võib pikendada QT-intervalli
Patsientidel, kellel on esinenud või esinevad QT-intervalli pikenemise riskifaktorid ning patsientidel, kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad pikendada QT-intervalli (vt lõik 4.5) peavad arstid enne ravi alustamist ELIGARD 45 mg’ga hindama kasu/riski suhet, sealhulgas võimalikku torsade de pointes’i esinemist.

Kardiovaskulaarsed haigused

Seoses GnRH agonistide kasutamisega meestel on teatatud müokardiinfarkti, kardiaalse äkksurma ja insuldi suurenenud riskist. Olemasolevate andmete põhjal on see risk madal, kuid seda tuleb prostata vähiga patsientidele ravi määramisel koos kardiovaskulaarsete riskifaktoritega hoolikalt hinnata. GnRH agoniste saavaid patsiente peab kardiovaskulaarse haiguse sümptomite suhtes jälgima ning ravima vastavalt kliinilisele praktikale.

Mööduv testosteroonitaseme tõus

Nagu teisedki GnRH agonistid, põhjustab leuproreliinatsetaat esimesel ravinädalal testosterooni, dihüdrotestosterooni ja happelise fosfataasi sisalduse mööduvat suurenemist seerumis. Patsientidel võib tekkida sümptomite halvenemine või uued sümptomid, sealhulgas luuvalu, neuropaatia, hematuuria, ureetra või põie väljavoolutakistus (vt lõik 4.8). Ravi jätkumisel need sümptomid tavaliselt kaovad.

Kaaluda tuleks sobiva antiandrogeeni täiendavat manustamist, alustades 3 päeva enne leuproreliinravi algust ja jätkates seda esimese kahe…kolme ravinädala jooksul. Olemasolevatel andmetel väldib see seerumi testosteroonisisalduse esialgse suurenemise poolt esile kutsutud haigusnähte.

Kirurgilisele kastratsioonile järgnev ELIGARD 45 mg manustamine ei põhjusta testosteroonitaseme edasist vähenemist meespatsientide vereseerumis.

Luutihedus

Meditsiinikirjanduses on andmeid vähenenud luutihedusest meestel, kellele on tehtud orhidektoomia või keda on ravitud GnRH agonistidega (vt lõik 4.8).

Antiandrogeenravi suurendab oluliselt osteoporoosist tingitud luumurdude riski. Selle kohta on saadaval ainult piiratud hulgal andmeid. Osteoporoosist tingitud luumurdusid täheldati 5% patsientidest pärast 22 kuud kestnud farmakoloogilist androgeenide deprivatsiooni ja 4% patsientidest, kes olid saanud sellist ravi 5…10 aasta vältel. Osteoporoosist põhjustatud luumurdude risk on üldiselt kõrgem kui patoloogiliste luumurdude risk. Peale pikaajalise testosteroonipuuduse võivad osteoporoosi arengut mõjutada kõrge iga, suitsetamine ja alkohoolsete jookide tarbimine, rasvumine ja ebapiisav füüsiline koormus.

Hüpofüüsi apopleksia

Turuletulekujärgse järelvalve käigus on pärast GnRH agonistide manustamist harva teatatud hüpofüüsi apopleksiast (hüpofüüsi infarkti sekundaarne kliiniline sündroom), mis on enamasti ilmnenud kahe nädala jooksul, mõningatel juhtudel esimese tunni jooksul esimese annuse võtmisest. Hüpofüüsi apopleksia ilmnes äkilise peavalu, oksendamise, nägemise muutuse, oftalmopleegia, muutunud vaimse seisundi ja mõnikord kardiovaskulaarse kollapsina. Vajalik on kohene meditsiiniline abi.

Metaboolsed muutused

GnRH agonistiga ravitud meestel on teatatud hüperglükeemiast ja suuremast diabeediriskist. Hüperglükeemia võib väljendada diabeedi arenemist või diabeediga patsientidel vere glükoositaseme kõikumist. GnRH agonisti saaval patsiendil peab vereglükoosi ja/või glükosüleeritud hemoglobiini (HbA1c) taset perioodiliselt kontrollima ja ravima vastavalt hüperglükeemia või diabeedi ravijuhistele. GnRH agonistiga seotud metaboolsed muutused võivad hõlmata ka maksasteatoosi.

Krambid

Turuletulekujärgselt on täheldatud krampe leuproleiinatsetaatravi saavatel patsientidel, kellel on anamneesis soodustavad tegurid või mitte. Krampe tuleb ravida vastavalt kliinilisele praktikale.

Idiopaatiline intrakraniaalne hüpertensioon

Leuproreliini saavatel patsientidel on teatatud idiopaatilise intrakraniaalse hüpertensiooni (pseudotumor cerebri) tekkest. Patsiente tuleb hoiatada idiopaatilise intrakraniaalse hüpertensiooni nähtude ja sümptomite, sealhulgas tugeva või püsiva peavalu, nägemishäirete ja tinnituse suhtes. Idiopaatilise intrakraniaalse hüpertensiooni ilmnemisel tuleb kaaluda ravi lõpetamist leuproreliiniga.

Rasked naha kõrvaltoimed

Seoses leuproreliiniraviga on teatatud rasketest naha kõrvaltoimetest (severe cutaneous adverse reactions, SCAR), sealhulgas Stevensi-Johnsoni sündroomist (SJS) ja toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist (TEN), mis võivad olla eluohtlikud või surmavad. Retsepti väljakirjutamise ajal tuleb patsiente teavitada nähtudest ja sümptomitest ning neid tuleb hoolikalt jälgida tõsiste nahareaktsioonide suhtes. Kui ilmnevad nendele reaktsioonidele viitavad nähud ja sümptomid, tuleb leuproreliini kasutamine viivitamatult lõpetada ning kaaluda alternatiivset ravi (vastavalt vajadusele).

Muud juhud

GnRH agonistide manustamisel on teatatud ureetra sulguse ja seljaaju kompressiooni juhtumitest, mis võib kaasa tuua paralüüsi koos letaalsete tüsistustega või ilma. Kui tekib seljaaju kompressioon või neerukahjustus, tuleb alustada nende komplikatsioonide standardse raviga.

Lülisamba ja/või ajumetastaasidega patsiente, samuti kuseteede obstruktsiooniga patsiente tuleb esimesel paaril ravinädalal hoolikalt jälgida.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimiga ELIGARD 45 mg ei ole läbi viidud farmakokineetilisi koostoime uuringuid. Ei ole teatatud leuproreliinatsetaadi koostoimetest teiste ravimitega.

Kuna androgeensupressioonravi võib pikendada QT-intervalli, siis tuleb ELIGARD 45 mg samaaegset kasutamist koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT-intervalli või ravimitega, mis võivad põhjustada torsade de pointes‘i, näiteks nagu IA klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid) antiarütmikumid, metadoon, moksifloksatsiin, antipsühhootikumid jne, hoolikalt kaaluda (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Ei ole asjakohane, kuna ELIGARD 45 mg on naistele vastunäidustatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ELIGARD 45 mg toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime võib halveneda väsimuse, pearingluse ja nägemishäirete tõttu, mis on võimalikud ravi kõrvaltoimed või tingitud põhihaigusest.

4.8 Kõrvaltoimed

ELIGARD 45 mg puhul täheldatavad kõrvaltoimed tulenevad peamiselt leuproreliinatsetaadi spetsiifilisest farmakoloogilisest toimest – teatud hormoonide taseme tõusust ja langusest. Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoimed on kuumahood, iiveldus, halb enesetunne, väsimus ja mööduv paikne ärritus süstekohas. Kergeid või mõõdukaid kuumahoogusid esineb ligikaudu 58% patsientidest.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsientide hulgas läbi viidud kliiniliste uuringute käigus ELIGARD 45 mg täheldati alljärgnevaid kõrvaltoimeid. Kõrvaltoimete esinemissagedus on liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

 

Tabel 1. Eligardi kliinilistes uuringutes ilmnenud kõrvaltoimed
Infektsioonid ja infestatsioonid
sage	nina-neelupõletik
aeg-ajalt	kuseteede infektsioon, paikne nahainfektsioon
Ainevahetus- ja toitumishäired
aeg-ajalt	suhkurtõve süvenemine
Psühhiaatrilised häired
aeg-ajalt	ebatavalised unenäod, depressioon, libiido langus
Närvisüsteemi häired
aeg-ajalt   harv	pearinglus, peavalu, hüpesteesia, unetus, maitsetundlikkuse häired, lõhnatundlikkuse häired, peapööritus ebanormaalsed tahtmatud liigutused
teadmata	idiopaatiline intrakraniaalne hüpertensioon (pseudotumor cerebri) (vt lõik 4.4)
Südame häired teadmata	QT-intervalli pikenemine (vt lõigud 4.4 ja 4.5)
Vaskulaarsed häired
väga sage aeg-ajalt	kuumahood hüpertensioon, hüpotensioon
harv	äkiline teadvuskadu, minestus
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
aeg-ajalt teadmata	ninavoolus, hingeldus interstitsiaalne kopsuhaigus
Seedetrakti häired
sage aeg-ajalt	iiveldus, kõhulahtisus, gastroenteriit/koliit kõhukinnisus, suukuivus, düspepsia, oksendamine
harv	kõhupuhitus, röhitised
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
väga sage	täppverevalumid, naha punetus
sage aeg-ajalt harv teadmata	sügelus, öine higistamine niiske nahk, suurenenud higistamine juuste väljalangemine, nahalööve Stevensi-Johnsoni sündroom/toksiline epidermaalne nekrolüüs (SJS/TEN) (vt lõik 4.4), toksiline nahalööve, multiformne erüteem
Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused sage                        liigesevalu, jäsemevalu, lihasvalu, külmavärinad, nõrkus aeg-ajalt                 seljavalu, lihaskrambid
Neerude ja kuseteede häired
sage   aeg-ajalt	urineerimissageduse muutus, raskendatud urineerimine, düsuuria, noktuuria, oliguuria põie spasm, hematuuria, sagenenud urineerimine, uriinipeetus
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired
sage   aeg-ajalt harv	rindade tundlikkus, munandite atroofia, munandite valu, viljatus, rindade hüpertroofia, erektsioonihäired, peenise mõõtmete vähenemine günekomastia, impotentsus, munandite häire rinnavalu
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
väga sage	väsimus, põletustunne süstekohas, süstekoha tundlikkuse häired
sage	halb enesetunne, valu süstekohas, verevalum süstekohas, torkimistunne süstekohas
aeg-ajalt harv väga harv	süstekoha sügelus, süstekoha kõvastumine, letargia, valu, palavik süstekoha haavandumine süstekoha nekroos
Vere ja lümfisüsteemi häired
sage	verepildi muutused, aneemia
Uuringud
sage	vere kreatiniinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine, pikenenud vere hüübimisaeg
aeg-ajalt	alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine, triglütseriidide sisalduse suurenemine veres, protrombiiniaja pikenemine, kehakaalu tõus

 

Teised leuproreliinatsetaadiga ravimisel esinenud kõrvaltoimed on perifeersed tursed, kopsuemboolia, südamepekslemine, müalgia, muutused nahatundlikkuses, lihasnõrkus, külmavärinad, lööve, mälukaotus ja nägemishäired. Selle rühma ravimite kestval kasutamisel on täheldatud lihasatroofiat. Harvadel juhtudel on pärast GnRH agonistide (nii lühi- kui pikaajaliselt toimivate) manustamist esinenud infarkte varem sedastatud hüpofüüsi apopleksiast. Trombotsütopeeniat ja leukopeeniat on registreeritud harva. Teatatud on glükoositaluvuse muutustest.

GnRH agonistide analoogide manustamise järgselt on teatatud krampide esinemisest (vt lõik 4.4).

Lokaalsed kõrvaltoimed, mida on kirjeldatud pärast ELIGARD 45 mg süstimist, kattuvad nendega, mis tihti kaasnevad samalaadsete subkutaanselt manustatavate ravimite kasutamisega. Üldiselt on need nahaalusele süstimisele järgnevad paiksed kõrvaltoimed olnud kerged ja lühiajalised.

GnRH agonistide analoogide manustamise järgselt on teatatud  harva anafülaktilistest/

anafülaktoidsetest reaktsioonidest.

Luutiheduse muutused

Meditsiinilises kirjanduses on andmeid vähenenud luutihedusest meestel, kellele on tehtud orhidektoomia või keda on ravitud GnRH agonistidega. Võib oletada, et pikaajalise ravi korral leuproreliiniga võivad ilmneda süveneva osteoporoosi tunnused. Osteoporoosist tingitud suurenenud luumurdude riski kohta (vt lõik 4.4).

Haigusnähtude ägenemine

Esimesel paaril nädalal võib ravi leuproreliinatsetaadiga põhjustada haiguse sümptomite ägenemist. Kui lülisamba metastaasid ja/või kuseteede obstruktsioon või hematuuria süvenevad, võivad tekkida neuroloogilised probleemid, näiteks alajäsemete nõrkus ja/või paresteesia või urineerimisega seotud sümptomite süvenemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

ELIGARD 45 mg kuritarvitamine ning tahtlik üleannustamine ei ole tõenäoline. Leuproreliinatsetaadi kliinilisel kasutamisel ei ole ilmnenud ravimi kuritarvitamist ega üleannustamist, ent kui see peaks juhtuma, tuleb patsienti jälgida ja vajadusel määrata sümptomaatiline toetav ravi.