4. KLINISKE OPLYSNINGER

• Terapeutiske indikationer

Eligard 45 mg er indiceret til behandling af fremskreden hormonfølsom prostatacancer og til behandlingen af lokaliseret højrisiko og lokalt fremskreden hormonfølsom prostatacancer i kombination med strålebehandling.

• Dosering og administration

Dosering

Voksne mænd

Eligard 45 mg bør administreres efter anvisning fra en læge med erfaring i monitorering af behandlingsrespons.

Eligard 45 mg administreres som en enkelt subkutan injektion hver 6. måned. Den injicerede opløsning danner et depot og afgiver leuprorelinacetat kontinuerligt i 6 måneder.

Behandling af fremskreden prostatacancer med Eligard 45 mg er sædvanligvis langvarig, og behandlingen bør derfor ikke afbrydes ved remission eller bedring af tilstanden.

Eligard 45 mg kan anvendes til neoadjuverende eller adjuverende behandling i kombination med strålebehandling af lokaliseret højrisiko og lokalt fremskreden hormonfølsom prostatacancer.

Virkningen af Eligard 45 mg bør monitoreres med kliniske parametre og ved måling af prostata specifikt antigen (PSA) i serum. Kliniske undersøgelser har vist, at testosteronniveauet stiger i løbet af behandlingens første 3 dage hos størstedelen af ikke kirurgisk kastrerede patienter. Kastrationsniveau nås efter 3-4 uger og opretholdes under behandlingen (<1 % testosteron ”breakthroughs”). Ved suboptimalt respons skal det undersøges, om serumtestosteronniveauet har nået eller er fastholdt på kastrationsniveauet.

Da manglende effekt kan skyldes forkert tilberedning, rekonstituering eller administration, bør testosteronniveauet vurderes i tilfælde af formodede eller kendte håndteringsfejl (se pkt. 4.4).

Hos ikke-kirurgisk kastrerede patienter med metastatisk kastrationsresistent prostatacancer behandlet med en GnRH-agonist, såsom leuprorelin, og kvalificeret til behandling med androgen biosyntese inhibitorer eller androgen receptor inhibitorer, kan behandling med en GnRH-agonist fortsætte.

Pædiatrisk population

Sikkerhed og virkning af Eligard 45 mg hos børn i alderen 0-18 år er ikke klarlagt (se pkt. 4.3).

Særlige patientgrupper

Der er ikke udført kliniske undersøgelser af patienter med nedsat lever- eller nyrefunktion.

Administration

Eligard 45 mg må kun tilberedes, rekonstitueres og administreres af sundhedspersonale, som er bekendt med disse procedurer. Instruktioner om rekonstituering og administration skal følges nøje (se pkt. 4.4 og 6.6). Hvis produktet ikke tilberedes korrekt, bør det ikke administreres.

Indholdet af de to sterile injektionssprøjter skal blandes umiddelbart inden subkutan injektion af Eligard 45 mg.

Baseret på dyrestudier skal intraarteriel eller intravenøs injektion undgås.

Som for anden medicin beregnet til subkutan injektion bør injektionsstedet varieres.

• Kontraindikationer

Eligard 45 mg er kontraindiceret til kvinder og børn.

Overfølsomhed over for leuprorelinacetat, andre GnRH-agonister eller over for et eller flere af hjælpestofferne anført i pkt. 6.1.

Patienter som tidligere har gennemgået kastration (som med andre GnRH-agonister medfører Eligard 45 mg ikke yderligere fald i serumtestosteron efter kirurgisk kastration).

Som eneste behandling af prostatacancerpatienter med rygmarvskompression eller tegn på metastaser i rygmarven (se pkt. 4.4).

• Særlige advarsler og forsigtighedsregler vedrørende brugen

Korrekt rekonstituering: Der er indberettet håndteringsfejl, som kan hænde på ethvert trin i klargøringsprocessen, og som potentielt kan medføre manglende virkning. Instruktionerne om rekonstituering og administration skal følges nøje (se pkt. 6.6). I tilfælde af formodet eller kendt håndteringsfejl, bør patienterne overvåges på passende vis (se pkt. 4.2).

Androgen deprivationsterapi kan forlænge QT-intervallet:

Hos patienter med anamnese med eller risikofaktorer for QT-forlængelse og hos patienter der samtidig får lægemidler, der kan forlænge QT-intervallet (se pkt. 4.5), bør lægen vurdere risk-benefit-forholdet, herunder potentialet for Torsades de Pointes, før påbegyndelse af Eligard 45 mg.

Kardiovaskulære sygdomme: I forbindelse med brug af GnRH-agonister til mænd, er der rapporteret om øget risiko for at udvikle myokardieinfarkt, pludselig hjertedød og slagtilfælde. Risikoen synes lav baseret på de rapporterede oddsratioer, og bør evalueres omhyggeligt sammen med kardiovaskulære risikofaktorer ved fastsættelse af behandling af patienter med prostatacancer. Patienter, som behandles med GnRH-agonister, bør overvåges for symptomer og tegn, der tyder på udvikling af kardiovaskulær sygdom, og behandles i henhold til gældende klinisk praksis.

Forbigående testosteronstigning: Leuprorelinacetat forårsager, som andre GnRH-agonister, en midlertidig stigning i serumkoncentrationen af testosteron, dihydrotestosteron og sure fosfataser i løbet af den første uge af behandlingen. Patienter kan opleve forværring af symptomer eller nye symptomer herunder knoglesmerter, neuropati, hæmaturi eller urinvejsobstruktion (se pkt. 4.8). Disse symptomer aftager sædvanligvis ved fortsat behandling.

Yderligere administration af et passende antiandrogen bør overvejes 3 dage før leuprorelinbehandling og bør fortsætte i de første 2-3 uger af behandlingen, da dette forhindrer mulige følgevirkninger af initial testosteronstigning.

Eligard 45 mg resulterer ikke i et yderligere fald i serumtestosteronniveau hos mandlige patienter efter kirurgisk kastration.

Knogledensitet: Der er i den medicinske litteratur rapporteret nedsat knogledensitet hos kastrerede mænd eller mænd behandlet med GnRH-agonister (se pkt. 4.8).

Antiandrogen-behandling øger signifikant risikoen for frakturer forårsaget af osteoporose. Der er kun begrænsede data tilgængelige. Der blev observeret frakturer forårsaget af osteoporose hos 5 % af patienterne efter 22 måneders farmakologisk androgen deprivationsbehandling og hos 4 % af patienterne efter 5 til 10 års behandling. Risikoen for frakturer forårsaget af osteoporose er generelt højere end risikoen for patologiske frakturer.

Bortset fra længerevarende testosteronmangel, øget alder, rygning og indtagelse af alkohol, kan fedme og manglende motion have en indflydelse på udviklingen af osteoporose.

Pituitær apopleksi: Efter markedsføringen er der rapporteret sjældne tilfælde af pituitær apopleksi (en klinisk tilstand som følge af infarkt i hypofysen) efter administration af GnRH-agonister. De fleste tilfælde forekom inden for 2 uger efter den første dosis og nogle inden for den første time. I disse tilfælde viste den pituitære apopleksi sig som pludselig hovedpine, opkastning, synsændringer, oftalmoplegi, ændret mental tilstand og nogle gange kardiovaskulært kollaps. Der kræves omgående lægehjælp.

Metaboliske ændringer: Der er rapporteret om hyperglykæmi og en øget risiko for at udvikle diabetes hos mænd, som tager GnRH-agonister. Hyperglykæmi kan repræsentere udvikling af diabetes mellitus eller forværring af glykæmisk kontrol hos patienter med diabetes. Blodsukker og/eller glycosyleret hæmoglobin (HbA1c) bør måles med jævne mellemrum hos patienter, som får GnRH-agonister, og der bør behandles efter gældende praksis for behandling af hyperglykæmi eller diabetes. Metaboliske ændringer forbundet med GnRH-agonist kan også omfatte fedtleversygdom.

Krampeanfald: Efter markedsføring er der observeret krampeanfald hos patienter, med eller uden tidligere prædisponerende faktorer, behandlet med leuprorelinacetat. Krampeanfald skal behandles i overensstemmelse med gældende klinisk praksis.

Idiopatisk intrakraniel hypertension: Der er rapporteret om idiopatisk intrakraniel hypertension (pseudotumor cerebri) hos patienter, som fik leuprorelin. Patienterne skal advares om tegn og symptomer på idiopatisk intrakraniel hypertension, herunder svær eller gentagen hovedpine, synsforstyrrelser og tinnitus. Hvis idiopatisk intrakraniel hypertension forekommer, skal det overvejes at seponere leuprorelin.

Svære kutane bivirkninger: Der er blevet indberettet svære kutane bivirkninger (SCAR) inklusive Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), som kan være livstruende eller dødelig, ifm. leuprorelin-behandling. På ordinationstidspunktet skal patienterne oplyses om symptomer, og de skal overvåges nøje for svære hudreaktioner. Hvis der opstår symptomer, der tyder på disse reaktioner, skal leuprorelin straks seponeres, og en alternativ behandling skal overvejes (efter behov).

Andre hændelser: Der er ved GnRH-agonister rapporteret tilfælde af ureterobstruktion og rygmarvskompression, som kan medføre lammelse med eller uden fatale komplikationer. Hvis der udvikles rygmarvskompression eller nedsat nyrefunktion bør standardbehandling for disse komplikationer opstartes.

Patienter med rygrads- og/eller hjernemetastaser samt patienter med urinvejsobstruktion bør nøje monitoreres i de første uger af behandlingen.

• Interaktion med andre lægemidler og andre former for interaktion

Der er ikke udført farmakokinetiske interaktionsstudier med Eligard 45 mg. Der er ingen tilgængelige rapporter vedrørende interaktioner af leuprorelinacetat med andre lægemidler.

Eftersom androgen deprivationsterapi kan forlænge QT-intervallet, bør samtidig brug af Eligard 45 mg med lægemidler som er kendt for at forlænge QT-intervallet eller lægemidler som kan inducere Torsades de Pointes, såsom klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) antiarytmika, methadon, moxifloxacin, antipsykotika osv. vurderes nøje (se pkt. 4.4).

• Fertilitet, graviditet og amning

Eligard 45 mg er kontraindiceret hos kvinder.

• Virkning på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner

Ikke mærkning.

Der er ikke foretaget undersøgelser af indflydelsen på evnen til at føre motorkøretøj og betjene maskiner for Eligard 45 mg.

Evnen til at føre motorkøretøj eller betjene maskiner kan påvirkes pga. træthed, svimmelhed og synsforstyrrelser som mulige bivirkninger af behandlingen eller pga. den underliggende sygdom.

• Bivirkninger

Bivirkninger af Eligard 45 mg skyldes hovedsageligt den specifikke farmakologiske virkning af leuprorelinacetat d.v.s. stigning og fald i visse hormonniveauer. De hyppigst rapporterede bivirkninger er hedeture, kvalme, ubehag, træthed og forbigående lokal irritation på injektionsstedet. Milde eller moderate hedeture ses hos 58 % af patienterne.

Skematisk oversigt over bivirkninger

Følgende bivirkninger er rapporteret ved kliniske undersøgelser med Eligard hos patienter med fremskreden prostatacancer. Frekvensen af bivirkningerne er klassificeret som meget almindelig (≥1/10), almindelig (≥1/100, <1/10), ikke almindelig (≥1/1.000, <1/100), sjælden (≥1/10.000, <1/1.000) og meget sjælden (<1/10.000), ikke kendt (kan ikke estimeres ud fra forhåndenværende data).

Tabel 1: Bivirkninger i kliniske undersøgelser med Eligard
Infektioner og parasitære sygdomme
Almindelig Ikke almindelig	Næsesvælgrumskatar
	Urinvejsinfektion, lokal hudinfektion
Metabolisme og ernæring
Ikke almindelig	Forværret diabetes mellitus
Psykiske forstyrrelser
Ikke almindelig	Mareridt, depression, nedsat libido
Nervesystemet
Ikke almindelig     Sjælden Ikke kendt	Svimmelhed, hovedpine, hypoæstesi, søvnløshed, smagsforstyrrelser, ændret lugtesans, vertigo
	Unormale ufrivillige bevægelser Idiopatisk intrakraniel hypertension (pseudotumor cerebri) (se pkt. 4.4)
Hjerte
Ikke kendt	QT-forlængelse (se pkt. 4.4 og 4.5)
Vaskulære sygdomme
Meget almindelig Ikke almindelig Sjælden	Hedeture
	Hypertension, hypotension
	Synkope og kollaps
Luftveje, thorax og mediastinum
Ikke almindelig Ikke kendt	Snue, åndenød Interstitiel lungesygdom
Mave-tarm-kanalen
Almindelig Ikke almindelig   Sjælden	Kvalme, diarré, gastroenterit/kolit
	Obstipation, mundtørhed, dyspepsi, opkastning
	Flatulens, opstød
Hud og subkutane væv
Meget almindelig Almindelig Ikke almindelig Sjælden Ikke kendt	Ekkymoser, erytem Hudkløe, natlige svedeture Klamhed, øget svedtendens Alopeci, udslæt Stevens-Johnsons syndrom/toksisk epidermal nekrolyse (SJS/TEN) (se pkt. 4.4), Toksisk hududslæt, Erythema multiforme
Knogler, led, muskler og bindevæv
Almindelig   Ikke almindelig	Artralgi, ekstremitetssmerter, myalgi, kulderystelser, svaghed
	Rygsmerter, muskelkramper
Nyrer og urinveje
Almindelig     Ikke almindelig	Uregelmæssige vandladninger, vandladningsbesvær, dysuri, nykturi, oliguri Blærespasmer, hæmaturi, forværret hyppig vandladning, urinretention
Det reproduktive system og mammae
Almindelig     Ikke almindelig   Sjælden	Ømhed i brystvævet, testesatrofi, smerter i testes, infertilitet, brysthypertrofi, erektil dysfunktion, reduceret penisstørrelse
	Gynækomasti, impotens, ubehag i testiklerne
	Smerter i brystvævet
Almene symptomer og reaktioner på administrationsstedet
Meget almindelig   Almindelig     Ikke almindelig   Sjælden Meget sjælden	Træthed, brænden på injektionsstedet, paræstesi på injektionsstedet Ubehag, smerte på injektionsstedet, blå mærker på injektionsstedet, svie på injektionsstedet Kløe på injektionsstedet, fortykkelse af injektionsstedet, sløvhed, smerte, feber Ulceration på injektionsstedet Nekrose på injektionsstedet
Blod og lymfesystem
Almindelig	Hæmatologiske ændringer, anæmi
Undersøgelser
Almindelig   Ikke almindelig	Øget serumkreatininfosfokinase, forlænget koagulationstid
	Øget alaninaminotransferase, øget serumtriglycerider, forlænget protrombintid, vægtstigning

 

Andre bivirkninger som generelt er rapporteret ved leuprorelinacetatbehandling omfatter perifert ødem, lungeemboli, palpitationer, myalgi, muskelsvækkelse, følelsesforandringer i huden, kuldegysninger, udslæt, amnesi og synsforstyrrelser. Muskelatrofi er observeret ved langvarig brug af lægemidler i denne klasse. Der er i sjældne tilfælde rapporteret infarkt af tidligere eksisterende hypofyseadenomer ved administration af både kort- og langtidsvirkende GnRH-agonister. Indberetninger om trombocytopeni og leukopeni er sjældne. Der er rapporteret ændringer i glukosetolerance.

Der er rapporteret krampeanfald efter administration af GnRH-agonistanaloger (se pkt. 4.4).

Lokale bivirkninger rapporteret efter injektion af Eligard 45 mg svarer til de lokale bivirkninger, der er typiske for tilsvarende subkutane injektionspræparater. Disse lokale bivirkninger efter subkutan injektion er generelt milde og beskrives som værende af kort varighed.

Anafylaktiske/anafylaktoide reaktioner er sjældent rapporteret efter administration af GnRH-agonistanaloger.

Ændringer i knogledensitet

Der er rapporteret nedsat knogledensitet hos kastrerede mænd og mænd behandlet med en GnRH-analog. Det forventes, at langvarig behandling med leuprorelin kan give flere tegn på osteoporose. Angående den øgede risiko for frakturer forårsaget af osteoporose (se pkt. 4.4).

Tegn og symptomer på forværring af sygdommen

Behandling med leuprorelinacetat kan forårsage forværring af symptomer i de første få uger. Hvis tilstande som rygradsmetastaser og/eller urinvejsobstruktion eller hæmaturi forværres, kan der opstå neurologiske problemer såsom svaghed og/eller lammelse af underekstremiteterne eller forværring af urinvejssymptomer.

Indberetning af formodede bivirkninger

Når lægemidlet er godkendt, er indberetning af formodede bivirkninger vigtig. Det muliggør løbende overvågning af benefit/risk-forholdet for lægemidlet. Sundhedspersoner anmodes om at indberette alle formodede bivirkninger via:

Lægemiddelstyrelsen

Axel Heides Gade 1

DK-2300 København S

Websted: www.meldenbivirkning.dk

• Overdosering

Eligard 45 mg egner sig ikke til misbrug og overdosering er usandsynlig. Der er ikke rapporteret tilfælde af misbrug eller overdosering med leuprorelinacetat, men i tilfælde af overdosering bør patienten monitoreres, og der bør gives relevant symptomatisk behandling.

• Udlevering