4. KLINIČNI PODATKI

4.1  Terapevtske indikacije

Zdravilo ELIGARD 22,5 mg se uporablja za zdravljenje raka prostate v razvitem stadiju, ki se odziva na hormonsko zdravljenje in za zdravljenje visoko tveganega lokaliziranega in lokalno napredovalnega hormonsko odzivnega raka prostate v kombinaciji z radioterapijo.

4.2   Odmerjanje in način uporabe

Odmerjanje

Odrasli moški

Zdravilo ELIGARD 22,5 mg je treba dajati po navodilu zdravnika, ki ima primerne izkušnje s spremljanjem odziva na zdravljenje.

Zdravilo ELIGARD 22,5 mg se injicira kot enkratna subkutana injekcija vsake tri mesece. Injicirana raztopina tvori primeren depo zdravila in zagotavlja stalno sproščanje levprorelinijevega acetata v času treh mesecev.

Praviloma je za zdravljenje raka prostate v razvitem stadiju z zdravilom ELIGARD 22,5 mg potrebno dolgotrajno zdravljenje, ki se ne sme prekiniti, ko simptomi izginejo ali se izboljšajo.

Zdravilo ELIGARD 22,5 mg se pri visoko tveganem lokaliziranem in lokalno napredovalnem raku prostate, v kombinaciji z radioterapijo lahko uporablja kot neodajuvantna ali adjuvantna terapija.

Odziv na zdravljenje z  zdravilom ELIGARD 22,5 mg je treba nadzorovati s kliničnimi pokazatelji in z merjenjem krvnih koncentracij prostatičnega specifičnega antigena (PSA). Klinične študije so pokazale, da so se v prvih 3 dneh zdravljenja pri večini bolnikov, katerim niso kirurško odstranili testisov, koncentracije testosterona zvečale, potem pa so se v 3 do 4 tednih zmanjšale pod koncentracije, potrebne za medicinsko kastracijo. Ko so bile koncentracije za kastracijo dosežene, so se vzdrževale, dokler je trajalo zdravljenje (< 1% porast testosterona). Če se zdi, da bolnikov odziv ni najboljši, je potrebno preveriti, ali so koncentracije testosterona v serumu dosegle kastracijske ravni ali ne. Do pomanjkanja učinkovitosti lahko pride tudi zaradi nepravilne priprave, rekonstitucije ali dajanja zdravila, zato je v primeru suma ali nepravilnega ravnanja z zdravilom potrebno ovrednotiti koncentracijo testosterona (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih z metastatskim na kastracijo odpornim rakom prostate, ki niso kirurško kastrirani, in ki so zdravljeni z agonisti GnRH, kot je levprorelin, ter so primerni za zdravljenje z zaviralci biosinteze androgena ali zaviralci androgenskih receptorjev, se zdravljenje z agonisti GnRH lahko nadaljuje.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila ELIGARD 22,5 mg pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani (glejte tudi poglavje 4.3).

Posebne skupine bolnikov

Klinične študije pri bolnikih z jetrno ali ledvično okvaro niso bile izvedene.

Način uporabe

Zdravilo ELIGARD 22,5 mg mora pripraviti, rekonstituirati in dati zdravstveni delavec, ki je seznanjen z navedenimi postopki. Navodilom glede rekonstitucije in dajanja je treba natančno slediti (glejte poglavji 4.4 in 6.6). Če zdravilo ni ustrezno pripravljeno, se ga ne sme uporabiti.

Vsebini obeh sterilnih napolnjenih injekcijskih brizg je treba zmešati neposredno pred injiciranjem subkutane injekcije zdravila ELIGARD 22,5 mg.

Na podlagi podatkov iz poskusov na živalih se je treba intraarterialnemu ali intravenskemu injiciranju strogo izogibati.

Kot pri drugih zdravilih, ki se injicirajo subkutano, je treba mesto injiciranja občasno spremeniti.

4.3  Kontraindikacije

Zdravilo ELIGARD 22,5 mg je kontraindicirano pri ženskah in pediatričnih bolnikih.

Preobčutljivost na levprorelinijev acetat, na druge GnRH agoniste ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Bolniki, katerim so odstranili testise (kot drugi GnRH agonisti, zdravilo ELIGARD 22,5 mg ne povzroča nadaljnjega zmanjšanja serumskega testosterona po kirurški kastraciji).

Kot edino zdravljenje pri bolnikih z rakom prostate, ki imajo utesnitev hrbtenjače ali spinalne metastaze (glejte tudi poglavje 4.4).

4.4  Posebna opozorila in previdnostni ukrepi

Pravilna priprava: Poročali so o napakah pri ravnanju z zdravilom, do katerih lahko pride pri katerem koli koraku postopka priprave in ki lahko zmanjšajo učinkovitost zdravila. Navodilom glede rekonstitucije in dajanja je treba natančno slediti (glejte poglavje 6.6). V primeru suma ali znane napake pri ravnanju z zdravilom je treba bolnike ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.2).

Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT:

Pri bolnikih z anamnezo podaljšanja intervala QT ali dejavniki tveganja za podaljšanje QT in pri bolnikih, ki so sočasno prejemali zdravila, ki lahko podaljšajo interval QT (glejte poglavje 4.5) mora zdravnik pred začetkom zdravljenja z zdravilom ELIGARD 22,5 mg oceniti razmerje med koristjo in tveganjem vključno z možnostjo Torsade de pointes.

Bolezni srca in ožilja: pri moških, ki prejemajo agoniste GnRH, so poročali o povečanem tveganju za razvoj miokardnega infarkta, nenadne srčne smrti in možganske kapi. Glede na poročano razmerje obetov je tveganje nizko, vendar ga je potrebno upoštevati skupaj s srčno-žilnimi dejavniki tveganja pri določanju zdravljenja bolnikov z rakom prostate. Bolnike, ki prejemajo agoniste GnRH je potrebno spremljati glede simptomov in znakov, ki kažejo na razvoj bolezni srca in ožilja ter nadzirati skladno z uveljavljeno klinično prakso.

Prehodni porast testosterona: Levprorelinijev acetat, kot drugi agonisti GnRH, v prvem tednu zdravljenja povzroča prehodno povečanje koncentracij testosterona, dihidrotestosterona in kisle fosfataze v serumu. To lahko povzroči pri bolnikih poslabšanje simptomov ali nastanek novih, vključno z bolečinami v kosteh, nevropatijo, hematurijo, ali zaporo sečil (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi običajno prenehajo ob nadaljevanju zdravljenja.

Razmisliti je treba o dodatnem dajanju primernega antiandrogena 3 dni pred začetkom zdravljenja z levprorelinijevim acetatom in še prva dva do tri tedne zdravljenja. Poročajo, da to prepreči posledice začetnega dviga testosterona v serumu.

Po kirurški kastraciji zdravilo ELIGARD 22,5 mg ne povzroči nadaljnjega zmanjšanja koncentracije serumskega testosterona pri bolnikih.

Kostna gostota: V medicinski literaturi poročajo o zmanjšanju kostne gostote pri moških, pri katerih so opravili odstranitev testisov ali ki so jih zdravili s katerim od agonistov GnRH (glejte poglavje 4.8).

Zdravljenje z odtegnitvijo androgena pomembno poveča nevarnost zlomov zaradi osteoporoze. O tem je na razpolago le malo podatkov. Zlome zaradi osteoporoze so opazovali pri 5 % bolnikov po 22 mesecih zdravljenja s farmakološkim zmanjševanjem androgena in pri 4 % bolnikov po 5 do 10 letih zdravljenja. Nevarnost zlomov zaradi osteoporoze je navadno večja kot nevarnost patoloških zlomov.

Ne glede na dolgotrajno pomanjkanje testosterona lahko tudi starost, kajenje, pitje alkoholnih pijač, debelost in nezadostno gibanje vplivajo na razvoj osteoporoze.

Apopleksija hipofize: Od začetka trženja so poročali o redkih primerih adenoma hipofize (klinični sekundarni sindrom infarkcije hipofize), ki so se večinoma pojavili v času dveh tednov, v nekaterih primerih pa tudi v prvih urah po dajanju GnRH antagonistov. V teh primerih se je adenom hipofize odražal v nenadnem glavobolu, bruhanju, vizualnih spremembah, oftalmoplegiji, spremenjenem duševnem stanju in včasih v kardiovaskularnem kolapsu. Potrebna je takojšnja medicinska oskrba.

Presnovne spremembe: pri moških, ki prejemajo agoniste GnRH so poročali o hiperglikemiji ter povečanem tveganju za razvoj sladkorne bolezni. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo lahko hiperglikemija predstavlja poslabšanje sladkorne bolezni ali urejenosti glikemije. Pri bolnikih, ki prejemajo agoniste GnRH, je potrebno spremljati vrednosti glukoze v krvi in/ali glikiranega hemoglobina (HbA1c) ter jih urejati z uveljavljeno klinično prakso za zdravljenje hiperglikemije in sladkorne bolezni. Presnovne spremembe, povezane z agonistom GnRH, lahko vključujejo tudi bolezen zamaščenih jeter

Konvulzije: v obdobju od začetka trženja zdravila so pri bolnikih z ali brez predispozicijskih dejavnikov, ki so se zdravili z levprorelin acetatom, opazili konvulzije. Konvulzije se morajo zdraviti glede na trenutno klinično prakso.

Idiopatska intrakranialna hipertenzija: pri bolnikih, ki so prejemali levprorelin, so poročali o idiopatski intrakranialni hipertenziji (pseudotumor cerebri). Bolnike je treba opozoriti glede znakov in simptomov idiopatske intrakranialne hipertenzije, vključno s hudim ali ponavljajočim se glavobolom, motnjami vida in tinitusom. Če pride do idiopatske intrakranialne hipertenzije, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z levprorelinom.

Hudi kožni neželeni učinki

V povezavi z zdravljenjem z levprorelinom so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih (SCAR- severe cutaneous adverse reaction), vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in toksično epidermalno nekrolizo (TEN), ki so lahko življenje ogrožujoče ali smrtne. Na začetku zdravljenja je treba bolnike opozoriti na znake in simptome ter jih pozorno spremljati v primeru hudih kožnih reakcij. Če se pojavijo znaki in simptomi, ki kažejo na te reakcije, je treba zdravljenje z levprorelinom takoj prekiniti in razmisliti o alternativnem zdravljenju (kot je primerno).

Drugi dogodki: Pri agonistih GnRH poročajo o primerih zapore uretre in utesnitve hrbtenjače, kar lahko povzroči paralizo s fatalnimi komplikacijami ali brez njih. Če pride do utesnitve hrbtenjače ali ledvične okvare, je treba začeti s standardnim zdravljenjem teh zapletov.

Bolnike z metastazami na vretencih in/ali v možganih kakor tudi bolnike z zaporo sečil je treba v prvih nekaj tednih zdravljenja skrbno opazovati.

4.5  Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij

Z zdravilom ELIGARD 22,5 mg niso bile narejene farmakokinetične študije o medsebojnem delovanju z drugimi zdravili. O medsebojnem delovanju levprorelinijevega acetata z drugimi zdravili ni poročil.

Ker lahko zdravljenje z odtegnitvijo androgena podaljša interval QT, je potrebna natančna ocena pri sočasni uporabi zdravila ELIGARD 22,5 mg z zdravili, ki podaljšujejo interval QT ali z zdravili, ki lahko izzovejo Torsades de pointes, kot so antiartimiki razreda IA (npr: kinidin, dizopiramid) ali razreda III (npr: amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotiki itd. (glejte poglavje 4.4).

4.6  Plodnost, nosečnost in dojenje

Navedba smiselno ni potrebna, ker je zdravilo ELIGARD 22,5 mg kontraindicirano pri ženskah.

4.7  Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji

Študije o učinkih zdravila ELIGARD 22,5 mg na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene.

Sposobnost vožnje in upravljanja s stroji je lahko zmanjšana zaradi utrujenosti, omotice in motenj vida, ki so lahko neželeni učinki zdravljenja ali posledica osnovne bolezni.

4.8   Neželeni učinki

Neželeni učinki se pri zdravilu ELIGARD 22,5 mg v glavnem pojavijo zaradi specifičnega farmakološkega delovanja levprorelinijevega acetata, namreč zaradi povečevanja in zmanjševanja koncentracij določenega hormona. Najpogosteje poročani neželeni učinki so vročinski oblivi, slabost, slabo počutje in utrujenost ter prehodno lokalno draženje na mestu injiciranja. Blagi ali zmerni vročinski oblivi se pojavijo pri približno 58 % bolnikov.

Tabelarični povzetek neželenih učinkov

Med kliničnimi preskušanji z zdravilom ELIGARD 22,5 mg pri bolnikih z razvitim rakom prostate so poročali o naslednjih neželenih učinkih. Pogostnost neželenih učinkov je ocenjena kot zelo pogosta (>1/10), pogosta (>1/100, <1/10), občasna (>1/1 000, <1/100), redka (>1/10 000,

<1/1 000) in zelo redka (<1/10 000), ali ni znana (ni mogoče oceniti na podlagi uporabnih podatkov).

Tabela 1: Neželeni učinki v kliničnih študijah z zdravilom ELIGARD
Infekcijske in parazitske bolezni pogosti občasni	nazofaringitis infekcije sečil, lokalne kožne infekcije
Presnovne in prehranske motnje
občasni	poslabšanje sladkorne bolezni
Psihiatrične motnje
občasni	nenormalne sanje, depresija, zmanjšan libido
Bolezni živčevja
občasni   redki neznana	omotica, glavobol, hipoastezija, nespečnost, spremenjen okus, spremenjen vonj, vrtoglavica nenormalni nehotni gibi idiopatska intrakranialna hipertenzija (pseudotumor cerebri) (glejte poglavje 4.4)
Srčne bolezni neznana	podaljšanje intervala QT (glejte poglavji 4.4. in 4.5)
Žilne bolezni
zelo pogosti	vročinski oblivi
občasni redki	povišan krvni tlak, znižan krvni tlak sinkopa, kolaps
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
občasni neznana	rinoreja, dispneja intersticijska bolezen pljuč
Bolezni prebavil
pogosti občasni redki	navzea, diareja, gastroenteritis/kolitis zaprtje, suha usta, dispepsija, bruhanje spahovanje, kolcanje
Bolezni kože in podkožja zelo pogosti pogosti občasni redki neznana	ekhimoza, eritem pruritus, znojenje ponoči vlažnost kože, povečano znojenje alopecija, kožni izpuščaji Stevens-Johnsonov sindrom/Toksična epidermalna nekroliza (SJS/TEN) (glejte poglavje 4.4), toksični kožni izpuščaj, Multiformni eritem
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva pogosti	artralgija, bolečine v okončinah, mialgija, rigor, mišična šibkost
občasni	bolečine v hrbtu, mišični krči
Bolezni sečil pogosti   občasni	nepogosto mokrenje, težave pri mikciji, disurija, nokturija, oligurija spazmi mehurja, hematurija, poslabšana pogostost mokrenja, retenca urina
Motnje reprodukcije in dojk
pogosti     občasni redki	občutljivost prsi, atrofija testisov, bolečine v testisih, neplodnost, hipertrofija prsi, erektilna disfunkcija, zmanjšanje velikosti penisa ginekomastija, impotenca, testikularne motnje boleče prsi
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
zelo pogosti   pogosti   občasni   redki zelo redki	utrujenost, pekoč občutek na mestu injiciranja, parestezija na mestu injiciranja bolehnost, bolečina na mestu injiciranja, modrica na mestu injiciranja, zbadanje na mestu injiciranja srbenje na mestu injiciranja, zatrdlina na mestu injiciranja, letargija, bolečina, pireksija ulceracija na mestu injiciranja nekroze na mestu injiciranja
Bolezni krvi in limfatičnega sistema pogosti	hematološke spremembe, anemija
Preiskave
pogosti   občasni	povišane vrednosti kreatinin fosfokinaze v krvi, podaljšan čas koagulacije povišane vrednosti alanin aminotransferaze, povišane vrednosti krvnih trigliceridov, podaljšan protrombinski čas, povečana telesna teža

 

Drugi neželeni učinki, o katerih na splošno poročajo pri zdravljenju z levprorelinijevim acetatom, so periferni edem, pljučna embolija, palpitacije, mialgija, mišična oslabelost, spremenjen občutek na koži, drgetanje, izpuščaj, amnezija in motnje vida. Ob dolgotrajni uporabi zdravil iz te skupine so opazili mišično atrofijo. Poročila o infarktu že prisotnega adenoma hipofize po dajanju tako kratkotrajnih kot dolgotrajnih GnRH agonistov so redka. Redko poročajo o zmanjšanju števila trombocitov in belih krvnih telesc. Opisane so spremembe v toleranci za glukozo.

Po administraciji analogov GnRH agonistov so poročali o konvulzijah (glejte poglavje 4.4).

Lokalni neželeni učinki, o katerih poročajo po injiciranju zdravila ELIGARD 22,5 mg, so običajno taki kot pri drugih podobnih subkutano injiciranih zdravilih. Na splošno so ti lokalni neželeni učinki po subkutanem injiciranju blagi in kratkotrajni.

Po administraciji analogov GnRH agonistov so redko poročali o anafilaktičnih/anafilaktoidnih reakcijah.

Spremembe v kostni gostoti

V medicinski literaturi pri moških o zmanjšanju kostne gostote poročajo po odstranitvi testisov ali po zdravljenju z agonisti GnRH. Pričakovati je, da bo dolgotrajno zdravljenje z levprorelinijevim acetatom lahko povzročilo povečane znake osteoporoze. Glede povečane nevarnosti za zlome zaradi osteoporoze (glejte poglavje 4.4).

Poslabšanje znakov in simptomov bolezni

Zdravljenje z levprorelinijevim acetatom lahko v prvih nekaj tednih povzroči poslabšanje znakov in simptomov bolezni. Če se stanja, kot so vertebralne metastaze in/ali zapora sečil ali hematurija, poslabšajo, lahko nastopijo nevrološki problemi, kot npr. mišična oslabelost in/ali parestezije spodnjih okončin ali poslabšanje simptomov mokrenja.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco

Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si

spletna stran: www.jazmp.si

4.9  Preveliko odmerjanje

Zdravilo ELIGARD 22,5 mg ni potencialno nevaren za zlorabo, zato je predoziranje malo verjetno. Ni poročil o zlorabi ali predoziranju z levprorelinijevim acetatom v klinični praksi. Toda v primeru prekomerne izpostavljenosti je priporočljivo opazovanje in zdravljenje simptomov.