4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1  Indicações terapêuticas

ELIGARD 22,5 mg está indicado para o tratamento do cancro da próstata avançado hormonodependente e para o tratamento do cancro da próstata de alto risco localizado e cancro da próstata hormonodependente localmente avançado em combinação com radioterapia.

4.2  Posologia e modo de administração

Posologia

Adultos do sexo masculino

ELIGARD 22,5 mg deve ser administrado sob a supervisão de um profissional de saúde que tenha disponível a perícia apropriada para monitorizar a resposta ao tratamento.

ELIGARD 22,5 mg é administrado trimestralmente como uma única injeção subcutânea. A solução injetada forma um depósito sólido de libertação do medicamento e fornece uma libertação contínua de acetato de leuprorrelina por um período de três meses.

Como regra, a terapia do cancro da próstata avançado com ELIGARD 22,5 mg envolve um tratamento de longa duração e a terapia não deve ser interrompida quando ocorre remissão ou melhorias.

ELIGARD 22,5 mg pode ser utilizado como terapêutica neoadjuvante ou adjuvante em combinação com radioterapia no cancro da próstata de alto risco localizado e localmente avançado.

A resposta ao ELIGARD 22,5 mg deve ser monitorizada por medição dos níveis séricos do antigénio específico da próstata (PSA). Estudos clínicos mostraram que os níveis de testosterona aumentaram durante os 3 primeiros dias de tratamento, na maioria dos doentes não orquidectomizados, e depois diminuíram abaixo dos níveis de castração médica dentro de 3 a 4 semanas. Uma vez atingidos, os níveis de castração foram mantidos enquanto a terapia medicamentosa continuou (< 1% de aumentos súbitos dos níveis de testosterona). No caso de a resposta do doente parecer ser subótima, deverá ser confirmado que os níveis séricos de testosterona atingiram ou permanecem em níveis de castração. Uma vez que pode ocorrer falta de eficácia decorrente de uma incorreta preparação, reconstituição, ou administração, os níveis de testosterona devem ser avaliados nos casos de suspeita ou confirmação de erros de manipulação (ver secção 4.4).

Em doentes com cancro da próstata metastático resistente à castração não castrados cirurgicamente tratados com um agonista da GnRH, tal como leuprorrelina, e elegíveis para tratamento com inibidores de biossíntese de androgénio ou inibidores do recetor de androgénio, o tratamento com um agonista da GnRH pode ser continuado.

População pediátrica

A segurança e a eficácia de ELIGARD 22,5 mg em crianças dos 0 aos 18 anos de idade não foram estabelecidas (ver também secção 4.3).

Populações específicas de doentes

Não foram realizados estudos clínicos em doentes com compromisso hepático ou renal.

Modo de administração

ELIGARD 22,5 mg deve ser preparado, reconstituído e administrado apenas por profissionais de saúde familiarizados com estes procedimentos. As instruções para a reconstituição e administração têm de ser seguidas rigorosamente (ver secção 4.4 e 6.6). Se o medicamento não for adequadamente preparado, este não deve ser administrado.

O conteúdo das duas seringas estéreis pré-cheias deve ser imediatamente misturado antes da administração do ELIGARD 22,5 mg por injeção subcutânea.

Com base em dados de experiência animal, a injeção intra-arterial ou intravenosa, respetivamente, tem de ser estritamente evitada.

Tal como acontece com outros medicamentos administrados por via subcutânea, o local da injeção deve variar periodicamente.

4.3  Contraindicações

ELIGARD 22,5 mg está contraindicado em mulheres e em doentes pediátricos.

Hipersensibilidade ao acetato de leuprorrelina, a outros agonistas da hormona libertadora da gonadotropina (GnRH) ou a qualquer um dos excipientes mencionados na secção 6.1.

Em doentes previamente submetidos a orquidectomia (tal como com outros agonistas da GnRH, o ELIGARD 22,5 mg não resulta numa diminuição adicional da testosterona sérica no caso de castração cirúrgica).

Como único tratamento em doentes com cancro da próstata com compressão da medula espinal ou evidência de metástases espinais (ver também secção 4.4)

• Advertências e precauções de utilização

Reconstituição correta: Foram notificados casos de erros de manuseamento que podem ocorrer durante qualquer fase do processo de preparação e que podem resultar numa potencial falta de eficácia. As instruções para a reconstituição e administração têm de ser seguidas rigorosamente (ver secção 6.6). Em casos de suspeita ou confirmação de erros de manuseamento, os doentes devem ser monitorizados adequadamente (ver secção 4.2).

Terapêutica de privação androgénica pode prolongar o intervalo QT:

Em doentes com história ou fatores de risco de prolongamento do intervalo QT e em doentes tratados concomitantemente com medicamentos que podem prolongar o intervalo QT (ver secção 4.5), os médicos devem avaliar a relação benefício-risco, incluindo o potencial de Torsade de pointes antes de iniciar ELIGARD 22,5 mg.

Doenças cardiovasculares: Foi notificado, associado ao tratamento com agonistas da GnRH em homens, o risco aumentado de desenvolver enfarte do miocárdio, morte súbita cardíaca e acidente vascular cerebral. O risco parece baixo baseado na notificação através da taxa de probabilidade e deve ser cuidadosamente avaliado, juntamente com fatores de risco cardiovasculares, quando se determina o tratamento para doentes com cancro da próstata. Os doentes que recebem agonistas da GnRH devem ser monitorizados para sintomas e sinais sugestivos de desenvolvimento de doenças cardiovasculares e devem ser tratados de acordo com a prática clínica atual.

Aumento transitório da testosterona: O acetato de leuprorrelina, tal como outros agonistas da GnRH, causa um aumento transitório das concentrações séricas da testosterona, dihidrotestosterona e fosfatase ácida durante a primeira semana de tratamento. Os doentes podem sentir agravamento dos sintomas ou surgimento de novos sintomas, incluindo dores ósseas, neuropatia, hematúria ou obstrução dos ureteres ou do esvaziamento da bexiga (ver secção 4.8). Estes sintomas geralmente diminuem com a continuação da terapia.

A administração adicional de um antiandrogénio apropriado deve ser considerada, começando 3 dias antes da terapia com leuprorrelina e continuando durante as primeiras duas a três semanas de tratamento. Tal tem sido notificado para prevenir as sequelas do aumento inicial de testosterona sérica.

Após a castração cirúrgica, o ELIGARD 22,5 mg não conduz a uma diminuição adicional nos níveis séricos de testosterona em doentes de sexo masculino.

Densidade óssea: Tem sido notificada na literatura médica a diminuição da densidade óssea em homens orquidectomizados ou que foram tratados com agonistas da GnRH (ver secção 4.8).

A terapia antiandrogénica aumenta significativamente o risco de fratura devido a osteoporose. Apenas estão disponíveis dados limitados sobre este assunto. As fraturas devido a osteoporose foram observadas em 5% dos doentes, após 22 meses de terapia farmacológica de privação androgénica, e em 4% dos doentes, após 5 a 10 anos de tratamento. O risco de fraturas devido a osteoporose é na generalidade maior que o risco de fraturas patológicas.

À parte da deficiência de testosterona de longa duração, a idade avançada, o tabagismo e o consumo de bebidas alcoólicas, a obesidade e a falta de exercício podem ter influência no desenvolvimento da osteoporose.

Apoplexia hipofisária: Durante a vigilância pós-comercialização, foram notificados casos raros de apoplexia hipofisária (uma síndrome clínica secundária ao enfarte da glândula pituitária) após a administração de agonistas da GnRH, tendo a maioria ocorrido dentro de 2 semanas após a primeira dose, e alguns na primeira hora. Nestes casos, a apoplexia hipofisária surgiu como cefaleias repentinas, vómitos, perturbações visuais, oftalmoplegia, estado mental alterado, e por vezes colapso cardiovascular. É requerido cuidado médico imediato.

Alterações metabólicas: Foi notificado hiperglicemia e um risco aumentado de desenvolver diabetes em homens que receberam agonistas da GnRH. A hiperglicemia pode representar o desenvolvimento de diabetes mellitus ou um agravamento do controlo da glicemia em doentes com a diabetes. Monitorizar periodicamente a glicemia e/ou a hemoglobina glicosilada (HbA1c) em doentes que recebem agonistas da GnRH e gerir com as práticas correntes para o tratamento da hiperglicemia ou diabetes. Alterações metabólicas associadas a agonistas da GnRH podem também incluir doença do fígado gordo.

Convulsões: Foram observados casos pós-comercialização de convulsões em doentes a fazer terapia com acetato de leuprorrelina, com ou sem história de fatores predisponentes. As convulsões devem ser geridas de acordo com a prática clínica atual.

Hipertensão intracraniana idiopática:A hipertensão intracraniana idiopática (pseudotumor cerebri) foi notificada em doentes a receber leuprorrelina. Os doentes deverão ser alertados para os sinais e sintomas de hipertensão intracraniana idiopática, incluindo dor de cabeça grave ou recorrente, perturbações de visão e tinido. Se ocorrer hipertensão intracraniana idiopática, deverá considerar-se a descontinuação da leuprorrelina.

Reações adversas cutâneas graves: foram notificadas reações adversas cutâneas graves (RACG), incluindo síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET), que podem ser fatais ou fatais, foram relatadas em associação com o tratamento com leuprorrelina. Na altura da prescrição, os doentes devem ser informados sobre os sinais e sintomas e monitorizados regularmente para deteção de reações cutâneas graves. Se surgirem sinais e sintomas sugestivos destas reações, a leuprorrelina deve ser imediatamente descontinuada e considerado um tratamento alternativo (conforme apropriado).

Outros eventos: Têm sido notificados casos de obstrução dos ureteres e compressão da medula espinal com agonistas da GnRH, que podem contribuir para a paralisia com ou sem complicações fatais. Se a compressão da medula espinal ou compromisso renal se desenvolver, deve ser instituído o tratamento padrão destas complicações.

Os doentes com metástases vertebrais e/ou cerebrais, assim como os doentes com obstrução do trato urinário, devem ser monitorizados atentamente durante as primeiras semanas de terapia.

• Interações medicamentosas e outras formas de interação

Não foram realizados estudos de interação farmacocinética fármaco-fármaco com ELIGARD 22,5 mg. Não houve notificações de quaisquer interações do acetato de leuprorrelina com outros medicamentos.

Como a terapêutica de privação androgénica pode prolongar o intervalo QT, o uso concomitante de ELIGARD 22,5 mg com medicamentos conhecidos por prolongarem o intervalo QT ou medicamentos capazes de induzir Torsades de pointes, tais como medicamentos antiarrítmicos de classe IA (por exemplo, quinidina, disopiramida) ou classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc. devem ser cuidadosamente avaliados (ver secção 4.4).

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

Não aplicável, uma vez que ELIGARD 22,5 mg está contraindicado na mulher.

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Não foram estudados os efeitos do ELIGARD 22,5 mg sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas.

A capacidade de conduzir e utilizar máquinas pode estar comprometida devido a fadiga, tonturas e distúrbios visuais, sendo estes possíveis efeitos adversos do tratamento ou resultantes da doença subjacente.

4.8  Efeitos indesejáveis

As reações adversas observadas com ELIGARD 22,5 mg são principalmente atribuídas à ação farmacológica específica do acetato de leuprorrelina, nomeadamente aumento e diminuição de certos níveis hormonais. As reações adversas mais frequentemente notificadas são os afrontamentos, a náusea, o mal-estar geral e a fadiga e a irritação local transitória no sítio da injeção. Os afrontamentos ligeiros ou moderados ocorrem em aproximadamente 58% dos doentes.

Lista tabelada de reações adversas

Foram notificados os seguintes acontecimentos adversos durante os ensaios clínicos com ELIGARD 22,5 mg em doentes com carcinoma da próstata avançado. Os acontecimentos adversos são classificados por frequência como: muito frequentes (≥ 1/10), frequentes (≥ 1/100, < 1/10), pouco frequentes (≥ 1/1.000, < 1/100), raros (≥ 1/10.000, < 1/1.000) e muito raros (< 1/10.000), desconhecidos (não pode ser calculado a partir dos dados disponíveis).

Tabela 1: Efeitos indesejáveis em estudos clínicos com Eligard
Infeções e infestações
Frequentes Pouco frequentes	Nasofaringite Infeção do trato urinário, infeção local da pele
Doenças do metabolismo e da nutrição
Pouco frequentes	Agravamento da diabetes mellitus
Perturbações do foro psiquiátrico
Pouco frequentes	Sonhos anormais, depressão, diminuição da libido
Doenças do sistema nervoso
Pouco frequentes   Raros   Desconhecido	Tonturas, cefaleias, hipoestesia, insónia, distúrbios do paladar, distúrbios do olfato, vertigens Movimentos involuntários anormais   Hipertensão intracraniana idiopática (pseudotumor cerebri) (ver secção 4.4)
Doenças Cardíacas Desconhecidas	Intervalo QT prolongado (ver secção 4.4 e 4.5)
Vasculopatias
Muito frequentes	Afrontamentos
Pouco frequentes Raros	Hipertensão, hipotensão Síncope e colapso
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino
Pouco frequentes Desconhecido	Rinorreia, dispneia Doença pulmonar intersticial
Doenças gastrointestinais
Frequentes	Náusea, diarreia, gastroenterite/colite
Pouco frequentes Raros	Obstipação, xerostomia, dispepsia, vómitos Flatulência, eructação
Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos Muito frequentes	Equimoses, eritema
Frequentes	Prurido, suores noturnos
Pouco frequentes Raros Desconhecido	Humidade, sudação aumentada Alopécia, erupção cutânea Síndrome de Stevens-Johnson/Necrólise epidérmica tóxica (SJS/NET) (ver secção 4.4), erupção cutânea tóxica, Eritema multiforme
Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos
Frequentes	Artralgia, dor nos membros, mialgia, arrepios, fraqueza
Pouco frequentes	Dorsalgia, cãibras musculares
Doenças renais e urinárias
Frequentes	Infrequência urinária, dificuldade na micção, disúria, noctúria, oligúria
Pouco frequentes	Espasmos da bexiga, hematúria, frequência urinária agravada, retenção urinária
Doenças da mama e do sistema reprodutivo
Frequentes	Sensibilidade mamária, atrofia testicular, dor testicular, infertilidade, hipertrofia mamária, disfunção eréctil, tamanho do pénis diminuído
Pouco frequentes Raros	Ginecomastia, impotência, disfunção testicular Dor mamária
Perturbações gerais e alterações no local de administração
Muito frequentes	Fadiga, ardor no local da injeção, parestesia no local da injeção
Frequentes	Mal-estar geral, dor no local da injeção, equimose no local da injeção, ardor no local da injeção
Pouco frequentes   Raros Muito raros	Prurido no local da injeção, induração no local da injeção, letargia, dor, pirexia Ulceração no local da injeção Necrose no local da injeção
Doenças do sangue e do sistema linfático
Frequentes	Alterações hematológicas, anemia
Exames complementares de diagnóstico
Frequentes	Aumento da creatinina fosfoquinase sanguínea, tempo de coagulação prolongado
Pouco frequentes	Aumento da alanina aminotransferase, aumento dos triglicéridos no sangue, tempo de protrombina prolongado, aumento de peso

Outros acontecimentos adversos que foram notificados como tendo ocorrido, de forma geral, com o tratamento com o acetato de leuprorrelina incluem edema periférico, embolia pulmonar, palpitações, mialgia, alteração na sensibilidade da pele, fraqueza muscular, calafrios, erupção cutânea, amnésia e distúrbios visuais. Foi observada atrofia muscular com a utilização a longo prazo de medicamentos desta classe. Raramente foi notificado o enfarte de apoplexia hipofisária pré-existente após a administração de agonistas da GnRH de curta e longa ação. Houve notificações raras de trombocitopenia e leucopenia. Foram notificadas alterações na tolerância à glucose.

Foram notificadas convulsões após administração de análogos agonistas da GnRH (ver secção 4.4).

Os acontecimentos adversos locais notificados após a injeção do ELIGARD 22,5 mg são semelhantes aos acontecimentos adversos locais associados a medicamentos similares, injetados subcutaneamente.

Geralmente, estes acontecimentos adversos localizados após a injeção subcutânea são ligeiros e descritos como sendo de breve duração.

Raramente foram notificadas reações anafiláticas/anafilatóides após administração de análogos agonistas da GnRH.

Alterações na densidade óssea

Tem sido notificado na literatura médica uma diminuição da densidade óssea nos homens orquidectomizados ou que tenham sido tratados com um análogo da GnRH. Pode-se prever que longos períodos de tratamento com a leuprorrelina possam revelar sinais crescentes de osteoporose. No que respeita ao risco aumentado de fraturas devido à osteoporose (ver a secção 4.4).

Exacerbação de sinais e sintomas da doença

O tratamento com a acetato de leuprorrelina pode causar exacerbação dos sinais e sintomas da doença durante as primeiras semanas. Se as condições tais como metástases vertebrais e/ou obstrução urinária ou hematúria se agravarem, podem ocorrer problemas neurológicos, como fraqueza e/ou parestesia dos membros inferiores ou agravamento dos sintomas urinários.

Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante, uma vez que permite uma monitorização contínua da relação benefício-risco do medicamento. Pede-se aos profissionais de saúde que notifiquem quaisquer suspeitas de reações adversas através do sistema nacional de notificação mencionado abaixo:

Sítio da internet: http://www.infarmed.pt/web/infarmed/submissaoram

(preferencialmente)

ou através dos seguintes contactos:

Direção de Gestão do Risco de Medicamentos

Parque da Saúde de Lisboa, Av. Brasil 53

1749-004 Lisboa

Tel: +351 21 798 73 73

Linha do Medicamento: 800222444 (gratuita)

E-mail: farmacovigilancia@infarmed.pt

• Sobredosagem

O ELIGARD 22,5 mg não apresenta potencial para uma utilização abusiva e uma sobredosagem propositada é pouco provável. Não existem relatos de abuso ou sobredosagem durante a prática clínica com acetato de leuprorrelina, mas na eventualidade de ocorrer uma exposição excessiva é recomendada observação e tratamento sintomático de suporte.