4. KLINISKE OPPLYSNINGER

4.1 Indikasjoner

ELIGARD 22,5 mg er indisert for behandling av hormonfølsom prostatakreft i avansert stadium og for behandling av lokalisert og lokalavansert hormonfølsom prostatakreft med høy risiko, i kombinasjon med strålebehandling.

4.2 Dosering og administrasjonsmåte

Dosering

Voksne menn

ELIGARD 22,5 mg bør administreres etter anvisning fra en lege med relevant erfaring fra overvåking av behandlingsrespons.

ELIGARD 22,5 mg gis som en subkutan enkeltinjeksjon hver tredje måned. Den injiserte oppløsningen danner et depot i form av en fast masse som sikrer kontinuerlig frigjøring av leuprorelinacetat i en periode på tre måneder.

Behandling av prostatakreft i avansert stadium med ELIGARD 22,5 mg er en langsiktig behandling, og behandlingen skal ikke avbrytes ved remisjon eller bedring av tilstanden.

ELIGARD 22,5 mg kan brukes som neoadjuvant eller adjuvant behandling i kombinasjon med strålebehandling ved lokalisert og lokalavansert prostatakreft med høy risiko.

Responsen på ELIGARD 22,5 mg må overvåkes ved kliniske parametre og ved å måle serumnivået av prostataspesifikt antigen (PSA). Kliniske studier har vist at testosteronnivåene økte i de 3 første dagene av behandlingen hos størstedelen av ikke-kastrerte pasienter, og sank deretter til under nivået for medisinsk kastrering i løpet av 3–4 uker. Da dette nivået var nådd, holdt det seg slik så lenge legemiddelbehandlingen varte (< 1 % testosterongjennombrudd). Hvis pasientens respons viser seg å være suboptimal, bør det bekreftes at verdiene av serumtestosteron har nådd eller holder seg på kastrasjonsnivå. Ettersom manglende effekt kan oppstå ved ukorrekt tilberedning, rekonstituering eller administrasjon, skal testosteronnivåene evalueres ved tilfeller av mistenkt eller kjent feil i håndteringen (se pkt. 4.4).

Hos pasienter med metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft som ikke er kirurgisk kastrert, og som behandles med en GnRH-agonist, som leuprorelin, og som er aktuelle for behandling med androgenbiosyntese-hemmere eller androgenreseptor-hemmere, kan behandlingen med en GnRH-agonist videreføres.

Pediatrisk populasjon

Sikkerhet og effekt av ELIGARD 22,5 mg hos barn i alderen 0 til 18 år har ikke blitt fastslått (se også pkt. 4.3).

Spesielle pasientgrupper

Det er ikke blitt utført noen kliniske studier på pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon.

Administrasjonsmåte

ELIGARD 22,5 mg skal kun tilberedes, rekonstitueres og administreres av helsepersonell som er kjent med disse prosedyrene. Instruksjonene om rekonstituering og administrering skal følges nøye (se pkt. 4.4 og 6.6). Dersom produktet ikke tilberedes korrekt, skal det ikke administreres.

Innholdet i de to ferdigfylte sterile sprøytene må blandes umiddelbart før ELIGARD 22,5 mg administreres som subkutan injeksjon.

På bakgrunn av data fra dyreforsøk må intraarteriell eller intravenøs injeksjon unngås.

På samme måte som ved bruk av andre legemidler som gis ved subkutan injeksjon, bør injeksjonsstedet varieres over tid.

4.3 Kontraindikasjoner

ELIGARD 22,5 mg er kontraindisert hos kvinner og barn. Overfølsomhet overfor leuprorelinacetat, andre GnRH-agonister eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1.

Pasienter som tidligere har gjennomgått kastrasjon (som med andre GnRH-agonister medfører ikke ELIGARD 22,5 mg ytterligere fall i serumtestosteron etter kirurgisk kastrasjon).

Som eneste behandling av prostatakreftpasienter med ryggmargskompresjon eller tegn på ryggmargsmetastaser (se pkt. 4.4).

4.4 Advarsler og forsiktighetsregler

Riktig rekonstituering: Tilfeller av håndteringsfeil som kan oppstå når som helst under klargjøringsprosessen, og som potensielt kan føre til manglende effekt, er blitt rapportert. Instruksjonene om rekonstituering og administrering skal følges nøye (se pkt. 6.6). Ved tilfeller om mistanke eller kjent håndteringsfeil, bør pasientene overvåkes hensiktsmessig (se pkt. 4.2).

Androgen deprivasjonsterapi kan forlenge QT-intervallet:

Hos pasienter som har en tidligere historie med eller risikofaktorer for QT-forlengelse, og hos pasienter som samtidig får legemidler som kan forlenge QT-intervallet (se pkt. 4.5), skal legene vurdere nytte-/risikoforholdet, inkludert potensialet for Torsade de pointes, før start av ELIGARD 22,5 mg.

Kardiovaskulære sykdommer: Det er rapportert om økt risiko for å utvikle myokardinfarkt, plutselig hjertedød og slag i forbindelse med bruk av GnRH-agonister hos menn. Risikoen synes lav basert på de rapporterte oddsforholdene og bør vurderes nøye sammen med kardiovaskulære risikofaktorer når det bestemmes en behandling for pasienter med prostatakreft. Pasienter som behandles med GnRH-agonister, bør overvåkes med henblikk på symptomer og tegn som tyder på utvikling av kardiovaskulær sykdom, og behandles i tråd med aktuell klinisk praksis.

Forbigående testosteronstigning: Leuprorelinacetat forårsaker, på samme måte som andre GnRH-agonister, en forbigående økning i serumkonsentrasjonen av testosteron, dihydrotestosteron og sur fosfatase i den første behandlingsuken. Pasienter kan få forverring i symptomer eller nye symptomer, bl.a. skjelettsmerter, nevropati, hematuri eller obstruksjon av urinrør eller blære (se pkt. 4.8). Disse symptomene svekkes vanligvis etter hvert som behandling fortsetter.

Man bør vurdere å gi et egnet antiandrogen i tillegg 3 dager før leuprorelinbehandlingen og i de første 2-3 ukene av behandlingen, da dette forhindrer eventuelle ettervirkninger av testosteronøkningen initialt.

Etter kirurgisk kastrasjon fører ikke ELIGARD 22,5 mg til ytterligere reduksjon av serumkonsentrasjonen av testosteron hos mannlige pasienter.

Beintetthet: I medisinsk litteratur har det vært rapportert om redusert beintetthet hos menn som har gjennomgått kirurgisk kastrasjon, eller som har fått behandling med GnRH-agonister (se pkt. 4.8). Behandling med antiandrogener øker risikoen for brudd betraktelig som følge av osteoporose. Det foreligger begrenset data om dette emnet. Brudd som følge av osteoporose ble observert hos 5 % av pasientene etter 22 måneders farmakologisk androgen deprivasjonsbehandling og hos 4 % av pasientene etter 5–10 års behandling. Risikoen for brudd som følge av osteoporose er generelt høyere enn risikoen for patologiske brudd. Foruten langvarig mangel på testosteron kan økt alder, røyking, alkoholinntak, overvekt og manglende fysisk aktivitet ha innvirkning på utviklingen av osteoporose.

Pituær apopleksi: Etter markedsføringen er det rapportert om sjeldne tilfeller av pituitær apopleksi (et klinisk syndrom sekundært til blødninger i hypofysen) etter administrering av GnRH-agonister, der flesteparten forekom innen 2 uker etter første dose, og enkelte innen første time. I disse tilfellene gav den pituitære apopleksien seg utslag i symptomer som plutselig hodepine, oppkast, synsforandringer, oftalmoplegi, endring i mental tilstand og noen ganger kardiovaskulær kollaps. Umiddelbart legetilsyn er påkrevet.

Metabolske endringer: Det er rapportert om hyperglykemi og økt risiko for å utvikle diabetes hos menn som har fått GnRH-agonister. Hyperglykemi kan arte seg som utvikling av diabetes mellitus eller forverring av glykemisk kontroll hos pasienter med diabetes. Mål blodsukker og/eller glykosylert hemoglobin (HbA1c) regelmessig hos pasienter som får en GnRH-agonist, og gi behandling i tråd med aktuell praksis for hyperglykemi eller diabetes. Metaboliske endringer som er forbundet med GnRH-agonister kan også inkludere fettleversykdom.

Krampeanfall: Det er observert krampeanfall etter markedsføring hos pasienter med eller uten tidligere predisponerende faktorer som får behandling med leuprorelinacetat. Krampeanfall behandles i henhold til gjeldende klinisk praksis.

Idiopatisk intrakranial hypertensjon: Idiopatisk intrakranial hypertensjon (pseudotumor cerebri) har blitt rapportert hos pasienter behandlet med leuprorelin. Pasienter skal advares om tegn og symptomer på idiopatisk intrakranial hypertensjon, herunder alvorlig eller stadig tilbakevendende hodepine, synsforstyrrelser og tinnitus. Hvis idiopatisk intrakranial hypertensjon oppstår, bør det vurderes å avslutte behandlingen med leuprorelin.

Alvorlige kutane bivirkninger: Alvorlige kutane bivirkninger (SCAR), inkludert Stevens-Johnsons syndrom (SJS) og toksisk epidermal nekrolyse (TEN), som kan være livstruende eller fatale, er rapportert i forbindelse med leuprorelinbehandling. På forskrivningstidspunktet bør pasientene informeres om tegn og symptomer og overvåkes nøye for alvorlige hudreaksjoner. Hvis det oppstår tegn og symptomer som tyder på disse reaksjonene, skal leuprorelin seponeres umiddelbart og en alternativ behandling skal vurderes (som egnet).

Andre hendelser: Ved bruk av GnRH-agonister er det blitt rapportert om tilfeller av urinlederobstruksjon og ryggmargskompresjon, som kan føre til lammelser med eller uten fatale komplikasjoner. Hvis det utvikles ryggmargskompresjon eller nedsatt nyrefunksjon, må standard behandling av disse komplikasjonene igangsettes. Pasienter med ryggrads- og/eller hjernemetastaser og pasienter med urinveisobstruksjon må følges nøye opp i de første behandlingsukene.

4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon

Det er ikke utført noen farmakokinetiske interaksjonsstudier med ELIGARD 22,5 mg. Det foreligger ingen rapporter om interaksjoner mellom leuprorelinacetat og andre legemidler.

Ettersom androgen deprivasjonsterapi kan forlenge QT-intervallet, må det gjøres en grundig vurdering før samtidig bruk av ELIGARD 22,5 mg og legemidler som er kjent for å forlenge QT-intervallet eller legemidler som kan indusere Torsade de pointes, slik som antiarytmiske legemidler klasse IA (f.eks. kinidin, disopyramid) eller klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsykotika, osv. (se pkt. 4.4).

4.6  Fertilitet, graviditet og amming

Ikke relevant fordi ELIGARD 22,5 mg er kontraindisert hos kvinner. 

4.7  Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner

Det er ikke gjort undersøkelser på ELIGARD 22,5 mg vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil og betjene maskiner. Evnen til å kjøre bil og betjene maskiner kan påvirkes på grunn av utmattelse, svimmelhet og synsforstyrrelser som mulige bivirkninger av behandlingen eller som et resultat av den underliggende sykdommen.

4.8  Bivirkninger

Bivirkningene ved bruk av ELIGARD 22,5 mg skyldes hovedsakelig den spesifikke farmakologiske virkningen av leuprorelinacetat, nemlig økning og reduksjon i ulike hormonnivåer. De hyppigst rapporterte bivirkningene er hetetokter, kvalme, malaise, utmattelse og forbigående lokal irritasjon på injeksjonsstedet. Milde eller moderate hetetokter forekommer hos ca. 58 % av pasientene.

Bivirkninger i tabellform

Det ble rapportert om følgende bivirkninger under de kliniske utprøvinger med ELIGARD 22,5 mg på pasienter med prostatakarsinom i avansert stadium. Hyppigheten av bivirkninger ble gruppert etter frekvens som svært vanlige (≥1/10), vanlige (≥1/100, <1/10), mindre vanlige (≥1/1000, <1/100), sjeldne (≥1/10 000, <1/1000) og svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data).

I tillegg har det vært rapportert om følgende generelle bivirkninger ved behandling med leuprorelinacetat: perifert ødem, lungeemboli, palpitasjon, myalgia, muskelsvekkelse, følelsesendringer i huden, frysninger, utslett, amnesi og synsforstyrrelser. Muskelatrofi har blitt observert ved langvarig bruk av legemidler i denne klassen. Det er i sjeldne tilfeller blitt rapportert om infarkt av tidligere eksisterende hypofyseapopleksi etter administrering av både kort- og langtidsvirkende GnRH-agonister. Rapporter om trombocytopeni og leukopeni er sjeldne. Det er blitt rapportert om endringer i glukosetoleranse.

Det er blitt rapportert om krampeanfall etter administrasjon av GnRH-agonistanaloger (se pkt. 4.4).

De lokale bivirkningene det rapporteres om etter injeksjon med ELIGARD 22,5 mg, er typiske for lignende subkutane injeksjoner. Vanligvis er disse lokale bivirkningene etter subkutan injeksjon milde og beskrives som kortvarige.

Det har blitt rapportert sjeldne tilfeller av anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner etter administrasjon av GnRH-agonistanaloger.

Endringer i beintetthet

I medisinsk litteratur har det vært rapportert om redusert beintetthet hos menn som har gjennomgått kirurgisk kastrasjon, eller som har fått behandling med en GnRH-agonist. Det kan antas at langvarig behandling med leuprorelin kan føre til økende tegn på osteoporose. Når det gjelder økt risiko for brudd som følge av osteoporose, se pkt. 4.4.

Forverring av sykdomstegn og -symptomer

Behandling med leuprorelinacetat kan forårsake forverring av sykdomstegnene og symptomene i de første behandlingsukene. Ved forverring av ryggradsmetastaser, urinveisobstruksjon eller hematuri kan det oppstå nevrologiske komplikasjoner som f.eks. svakhet og/eller parestesier i beina eller forverring av symptomene i urinveiene.

Melding av mistenkte bivirkninger

Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemiddelet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemiddelet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Direktoratet for medisinske produkter: www.dmp.no/meldeskjema.

4.9  Overdosering

ELIGARD 22,5 mg har ikke potensial for misbruk, og sannsynligheten for tilsiktet overdose er liten. Det er ingen rapporterte tilfeller av misbruk eller overdoser av leuprorelinacetat i klinisk praksis, men ved en eventuell overdose anbefales observasjon av pasienten og symptomatisk støttende behandling.